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村松, 正道 ; 喜多村, 晃一 ; リャン, グオシン
概要:
我々はこれまで、活性化B細胞に特異的に発現する遺伝子Activation-induced cytidine deaminase (AID)を単離し、次にAIDが抗体遺伝子の2つの遺伝子改編（クラススイッチ組換えとsomatic hyperm
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utation）のトリガーとなる事を示してきた。すなわち、生体が抗原刺激を受けた際、B細胞が活性化されAIDを新規に発現誘導し、AIDが抗体遺伝子にDNA切断を誘導する。S領域のDNA切断はクラススイッチ組換えにつながり、AIDが可変領域に作用するとsomatic hypermutationが起こる。実際、変異によりAIDの機能不全が起こると常染色体劣性遺伝の液性免疫不全症である高IgM症候群となる事がわかっている。その後の解析より、AIDによる抗体遺伝子座改編システムは、B細胞による獲得免疫の根幹を形成するメカニズムであるのみならず、そのシステムの些細なほころびが発がんのリスクとなる事もわかってきた。ここではAIDと発がんの関連に関する研究の一端を紹介する。 もう一つのトピックとしてAIDにまつわる新たな展開を紹介したい。AIDは、DNAやRNA上の塩基を修飾し塩基の遺伝情報を改変する活性を持つDNA/RNA deaminaseの１員である。この一群のdeaminaseは遺伝情報を再編集し生体の様々な局面に関わっている事が少しずつ明らかになってきた。AIDに最も近いdeaminaseメンバーであるAPOBEC3は、ここ数年HIVウイルスにhypermutationを導入することでHIVを不活性化する自然免疫のeffecter分子として注目されている。HIV以外のウイルスでも、このdeaminaseの働きが相次いで報告されている。AIDも含むdeaminaseの自然免疫における役割を考察する。
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原田, 憲一 ; 一瀬, 久美子 ; 中沼, 安二
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原田, 憲一 ; 佐藤, 保則 ; 中沼, 安二
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白崎, 尚芳 ; Shirasaki, Takayoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />The response of chronic hepatitis C (CHC) to IFN treatment is hampered in patients with advanced li
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ver fibrosis. TGF-β plays an important role in fibrosis development, but its role in IFN signaling is unclear. I investigated the role of TGF-β on IFN signaling in HCV replication. TGF-β impaired IFN signaling by activating Socs3-mediated IFN inhibitory signaling via Foxo3a promoter activation by c-Jun binding. BCAAs could be a new therapeutic candidate to augment IFN signaling in HCV replication in patients with advanced CHC.I also investigated the functional relevance of IL28B on the innate antiviral system and HCV replication. Gene expression profiling of primary hepatocytes treated with IFNα, IL28B, or both in combination revealed that LECT2, which enhances the innate immune response and suppresses HCV replication, was specifically induced by IL28B. LECT2 might participate in prolonged ISG induction by IL28B and in the unique innate antiviral immune system of IL28B.<br />慢性C型肝炎におけるインターフェロン(IFN)治療応答・不応答を規定する宿主因子の同定とその機能的役割の解明を目的とした研究を行った。肝線維化進行症例におけるIFN治療抵抗性の機序を解明し、分岐アミノ酸BCAAが肝線維化の抑制及びIFN治療抵抗性の改善に寄与することを解明した。更に、IL28Bの機能的役割の解明から、IL28Bにより特異的に誘導される分泌タンパク質LECT2を同定した。LECT2は肝細胞における自然免疫応答を正に制御するという新規機能的役割を解明した。<br />研究課題/領域番号:25870265, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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永長, 一茂 ; Nagaosa , Kazushige
概要:
弘前大学 / 金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />生体内の不要な細胞は細胞死が誘導され、食細胞により速やかに貪食される。貪食受容体のDraperとintegrin βνを欠いたショウジョウバエでは成長が遅れることから、貪食受容体を介した
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死細胞貪食が個体の成長期間を調節すると仮定し、その仕組みを検証した。食細胞を用いた実験により、死細胞貪食後の細胞では成長促進に関係する遺伝子Bの発現が増加すること、Bの転写抑制因子Cの発現が低下すること、およびCの転写抑制因子Aが活性化することがわかった。よって、貪食後の細胞ではAが活性化してCの発現量が低下することで、Cに発現を抑えられていたBの発現量が増加し、個体の成長が促される仕組みが予想された。<br />Unwanted cells are induced cell death, then phagocytes recognize them using phagocytosis receptor(s) and engulfed. Our previous experiments showed that a Drosophila lacking phagocytosis receptors, Draper and integrin beta-nu, took longer time to develop into adults. This results hypothesized that phagocytosis receptor-mediated phagocytosis controlled ontogenetic growth. To be clear that, phagocytosing phagocyte was subjected to DNA microarray analysis and gel-shift assay. I found; 1) expression level of growth-related gene B was up-regulated, 2) amount of a repressor C which suppresses transcription of the gene B was decreased, and 3) another repressor A which suppresses transcription of the gene C was activated. These findings support the hypothesis.<br />研究課題/領域番号:25440044, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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今村, 龍 ; Imamura, Ryu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />胃がんや大腸がんは、その発症において感染細菌や常在細菌と宿主の相互作用が重要である。一方、NLR蛋白は、細胞膜のTLR蛋白と同様に、病原微生物を認識し、炎症応答を惹起する細胞質センサーである。我々は、自
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ら発見したNLR蛋白のPYNODが炎症応答を阻害することを示してきた。すなわち、PYNODは抑制型のNLR蛋白であり、胃がんや大腸がんの発症にも影響を与える可能性がある。PYNODの生理的、病理的役割を明らかにするために、PYNOD欠損マウスを樹立し、解析を行ってきた。PYNOD欠損マウスから調整したマクロファージについて自然免疫系の反応性を調べたところ、炎症性サイトカインの産生は正常であった。また、高濃度のLPS投与によるエンドトキシンショック誘導実験についても、野性型と比較して生存率や血清中のサイトカイン濃度について、明らかな差は認められなかった。しかしT細胞依存性遅延型過敏性応答のマウスモデルであるトリニトロクロロベンゼン(TNCB)接触過敏性応答を検討したところ、PYNOD欠損マウスの獲得免疫応答が野性型と比較し著しく低下していることが判明した。胃がんの発生においては、Wntシグナル亢進およびプロスタグランディンE2 産生が重要と考えられている。これら双方のシグナルを活性化したマウスモデルでは高頻度に胃がんの発生が認められる。我々はこのモデルにおいてPYNODの発現が著明に上昇していることを発見し、このマウスとPYNOD欠損マウスおよびPYNODトランスジェニックマウスとの交配を行い、さらなる遺伝子改変マウスを作製したが、現在もなお解析の途中段階にある。さらに、ヒト胃がん患者のサンプルについてヒトPYNODの発現を定量PCRで検討したところ、papillary型の胃がんについて、約50％の症例でPYNODの発現が、腫瘍部位で上昇しているという結果を得た。<br />研究課題/領域番号:23114505, 研究期間(年度):2011-04-01 – 2013-03-31
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村松, 正道 ; Muramatsu, Masamichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />前年度は、実験材料として樹立したB型肝炎ウイルス(HBV)を構成的に発現するヒト肝細胞株に不具合が見つかったのでやむなく本年度まで研究継続した。HBV株の樹立を再度行ない、これまでの知見を確認した。ま
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ずはDNA編集酵素APOBEC3G(およびそのファミリー)をこの細胞株に強制発現させると、ウイルスの複製が抑制された。抑制は、キャップシド内の逆転写のレベルで起こっていた。またこの際、キャップシド内に存在するHBV DNAに高頻度突然変異を見いだした。この高頻度突然変異は、ほとんどG-to-A変異であり、マイナス鎖DNAが逆転写された際にAPOBEC3GがDNA上のCのアミノ基を加水分解したことを示唆した。さらに培地中に分泌されたウイルス粒子内のHBV DNAでも同様の知見を得た。肝炎病態では、治療手段としてあるいは免疫系活性化の結果として、局所環境でインターフェロンが分泌される可能性がある。そこでこの細胞株にインターフェロンを投与し細胞を刺激すると、内在性APOBEC3Gが発現誘導され、強制発現の際に酷似するウイルス複製抑制と高頻度変異を観察した。またDNAデアミナーゼが作るC-to-U変異は塩基除去修復系酵素UNG感受性であると考えられるので、UNGの活性を阻害した環境で、ウイルス複製と高頻度変異を見たところ、ウイルス複製はUNG活性の有無でさほど違いは無かったが高頻度変異は増強した。以上の知見から慢性のB型肝炎の際にはAPOBEC3Gなどのデアミナーゼが発現しウイルス複製は若干抑制する一方でウイルスゲノム多様性は増悪し、さらに除去修復系活性が下がるとウイルス多様性は増強する事が見いだされた。この事はDNAデアミナーゼが慢性化の一つの原因であるウイルス多様性を増強し間接的に発ガンに寄与する可能性を示唆している。<br />研究課題/領域番号:20012018, 研究期間(年度):2008 – 2009
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白土, 明子 ; Shiratsuchi, Akiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />生体内で生じる変性自己細胞や侵入した微生物は,近隣の食細胞に貪食され分解されることで,生体内の恒常性が保たれている。取り込みには,食細胞内の低分子量G蛋白質を介する細胞骨格再編成が必要だが,その詳細は
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不明であり,本研究はG蛋白質を介する貪食経路解明が目的である。SR-BIを介する低分子量G蛋白質活性化機構SR-BI依存貪食を行うマクロファージ株に,低分子量G蛋白質Rac1,Cdc42,Rhoそれぞれのドミナントネガティブ体発現ベクターを導入し,貪食効率を測定した。Rac1,Cdc42が本貪食反応に必要であることが判明した。次に,これらのG蛋白質経路へのMAPキナーゼの必要性を特異阻害剤を用いて調べると,ERK,p38,JNKのいずれも貪食時のRac1,Cdc42活性化に必要ないとわかった。MAPキナーゼはSR-BI依存貪食時に活性化することより,G蛋白質経路とMAPキナーゼ経路は,SR-BI下流で独立に働く可能性がある。G蛋白質共役型受容体(GPCR)による微生物貪食排除の調節GPCRに属するカンナビノイド受容体(CB1,CB2)のマクロファージ貪食能への関わりを検証した。エンドカンナビノイドの2-アラキドノイルグリセロールは,CB2を介して貪食受容体dectin-1の機能を促進し,真菌の貪食排除を亢進することがわかった。G蛋白質により感染免疫が調節される例が提唱された。<br />研究課題/領域番号:18057009, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「食細胞による死細胞貪食の細胞内情報経路の研究」研究成果報告書 課題番号18057009（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18057009/)を加工して作成
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原田, 憲一 ; Harada, Kenichi
概要:
胆道閉鎖症の病態形成における2本鎖RNAウイルスに対する自然免疫の関与について検討した。2本鎖RNA刺激にて胆管細胞の上皮間葉移行(EMT)が誘導され、また患児の肝外胆管ではEMTを示唆する表現型の変化を認め、硬化性閉塞性胆管炎の発生機序と
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して胆管細胞EMTが示唆された。また、NK機能不全を有するCD56^-CD16^+NK細胞が胆道閉鎖症患児の肝組織中で増加しており、ウイルス感染に対するNK機能不全が病態発生の宿主因子として関与している可能性が示唆された。<br />Biliary innate immunity for double-stranded RNA virus was examined in the histopathogenesis of biliary atresia (BA). Epithelial-mesenchymal transition (EMT) of biliary epithelial cells induced by the stimulation with double-stranded RNA and EMT-like phenotypic changes of extrahepatic bile ducts in BA are closely associated with the histogenesis of sclerosing obliterative cholangitis. Moreover, the increased number of an unique subset of NK cells, CD56^-CD16^+NK cells was found in portal tracts of BA, suggesting that NK dysfunction against virus infection might be a host factor associated with pathogenesis of BA.<br />研究課題/領域番号:20590338, 研究期間(年度):2008–2010
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原田, 憲一 ; Harada, Kenichi
概要:
原発性胆汁性肝硬変(PBC)は胆管細胞アポトーシスによる胆管消失を特徴とする自己免疫疾患で、病因として細菌感染症の関与が想定されている。我々はヒト培養胆管細胞を樹立し、アポトーシスの分子基盤および自然免疫の関与について解析した。その結果、胆
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管細胞はToll様受容体(TLR)のうち、少なくともTLR1〜TLR6を有していた。また、主要な細菌性のpathogen-associated molecularpatterns(PAMPs)であるリポポリサッカライド(LPS)刺激では有意な細胞死は誘導されなかったが、蛋白合成抑制状熊の胆管細胞では細菌性PAMPsが直接アポトーシスを誘導しうることが示された。さらに細菌性PAMPsに対する抗アポトーシス効果の一つとしてNF一κB依存性のHIAP-1発現亢進が重要であることが示唆された。一方、ウイルス関連のPAMPs(合成2本鎖RNA(Poly I:C))刺激では、転写因子であるNF-κBやinterferon regulatory factor-3(IRF-3)の活性化と共に、アポトーシス誘導分子であるTRAILの発現亢進と胆管細胞アポトーシス誘導が見られた。さらに、TLR4などを介した細菌性PAMPsに対する自然免疫応答は、持続的な刺激にてトレランスが誘導されたが、Poly I:Cに対するトレランスは誘導されず、2本鎖RNAが存在する限り自然免疫応答が持続した。以上の結果より、胆管細胞は自然免疫応答にてアポトーシスによる自らの細胞死を誘導することができ、微生物(特に2本鎖RNAウイルス)の関与が想定されている胆管消失疾患の病態形成に直接関与していることが示唆された。<br />Biliary epithelial cells possess the essential components of the innate immune system consisting of Toll-like receptors (TLRs) which recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) such as lipopolysaccharide (LPS). LPS is known to cause cell injury including apoptosis. We established human intrahepatic biliary epithelial cells (HIBECs) and examined the PAMPs-induced apoptosis in HIBECs. The distinct induction of apoptosis was not found by the treatment with any bacterial PAMPs, but in the condition of an inhibition of NF-KB-dependent protein synthesis, HIBECs undergo apoptosis by PAMPs in the manner of caspase-dependence. In contrast, stimulation with polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C), a synthetic analog of viral dsRNA) induced the activation of transcription factors (NF-KB and interferon regulatory factor 3) and the production of interferon-β1 (IFN-β1) as potent antiviral responses in HIBECs. Moreover, poly(I:C) up-regulated the expression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and both poly(I:C) and TRAIL reduced the viability of cultured human HIBECs by enhancing apoptosis. In conclusion, bacterial and viral PAMPs could induce the apoptosis in human biliary epithelial cells as a result of the biliary innate immune response, supporting the notion that biliary innate immunity is directly associated with the pathogenesis of cholangiopathies in biliary diseases such as primary biliary cirrhosis.<br />研究課題/領域番号:18590326, 研究期間(年度):2006–2007<br />出典：「原発性胆汁性肝硬変の胆管細胞アポトーシスにおける自然免疫の関与」研究成果報告書 課題番号18590326 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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