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高畠, 靖志
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清水, 有 ; Shimizu, Yu
概要:
金沢大学附属病院<br />パターン認識受容体として知られる細胞表面一回膜貫通型受容体Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE）は、虚血性脳血管障害の神経細胞死に関わる。しかしRA
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GEには分泌型可溶性のスプライシングバリアントが存在し、我々は内在性分泌型RAGE（endogenous secretory RAGE, esRAGE）と命名した。esRAGEは、膜型RAGEのデコイとして働き、脳虚血による神経細胞死を抑制した。また、esRAGEが血管内皮細胞の細胞表層のヘパラン硫酸プロテオグリカンと相互作用し、脳血管障害に対する保護因子として作用することを証明した。<br />Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE) is a pattern-recognition receptor and plays a role in the development of neuronal cell death during and after brain ischemia. RAGE has a splicing variant form, which is soluble and named as endogenous secretory RAGE (esRAGE). esRAGE is considered to work as a decoy-type receptor and attenuate ischemia-induced neuronal cell damages. In this study, we proved that esRAGE can be associated with heparan sulphate proteoglycans (HSPG) on brain endothelial cells and act as a potential protective factor against the ischemic cerebrovascular diseases.<br />研究課題/領域番号:26861143, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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寳田, 美佳 ; Takarada, Mika
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究課題では、中枢神経系においてアストロサイトに発現し環境変化に応答する因子Ndrg2に注目し、血管―神経連関へのアストロサイトの関与を明らかにすることを目的としている。当該年度は、脳虚血後におこる
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血液脳関門の破綻における、アストロサイトNdrg2の重要性とその分子メカニズムの解明に重点をおき解析を行った。野生型マウスおよびNdrg2欠損マウスを用いて永久中大脳動脈閉塞(MCAO)マウス脳梗塞モデルを作製し、静脈投与したトレーサーの血管外への漏出を組織学的に解析したところ、野生型マウスと比較してNdrg2欠損マウスでのトレーサー漏出の亢進が認められた。また、MCAO処置後の脳を用いたFACS解析の結果、脳実質内へのマクロファージを含む炎症性細胞の浸潤がNdrg2欠損マウスでは亢進していた。これらから、同マウスでは脳虚血後の血液脳関門の破綻が亢進している可能性が示唆された。さらに、その分子メカニズムを探る目的で、脳虚血後にNdrg2欠損により発現が変化する因子をDNAマイクロアレイにより網羅的に探索した結果、MMPを含む複数の候補遺伝子が得られた。そこで、野生型およびNdrg2欠損マウス由来の単離アストロサイトにおける発現を解析したところ、MCAO処置後脳の解析と同様に、Ndrg2欠損によってMMPの発現が亢進していることが明らかとなった。以上の研究成果から、Ndrg2は脳梗塞後の血液脳関門の破綻に対して抑制的な役割を担うことが明らかとなり、アストロサイトの機能調節が病態時における血液脳関門の機能に重要である可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:25122706, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2015-03-31
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宝田, 剛志 ; Takarada, Takeshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />グリア病である神経障害性疼痛は、精神的ストレスや精神疾患との関連性が臨床上指摘されている（うつを伴う慢性痛、統合失調症や自閉スペクトラム症での痛覚鈍麻など）。しかし、この「精神と疼痛(痛み)」の関連性
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（連関）の分子基盤は未解明である。我々の解析結果より、睡眠障害等の精神疾患との関連性が深い体内時計システムが破綻したマウスでは、行動・疼痛機能の異常とともに、脳・脊髄組織でのアストロサイトでの異常活性化が認められる。これにより、血管周囲に存在するアストロサイト-ペリサイトアセンブリが異常をきたす可能性を提唱した。つまり、BBB恒常性は体内時計システムによるグリアネットワークの上に成り立つことを示唆するものである。<br />研究課題/領域番号:26117507, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2016-03-31
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山本, 靖彦 ; Yamamoto, Yasuhiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />社会性行動に必要な愛情ホルモン・オキシトシン（OT）が中枢神経作用を発揮するには、末梢循環血中から血液脳関門（blood-brain barrier, BBB）を通過し、脳内へ移行することが必要である
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。本研究により、これまで不明であったOTの脳内移行発揮に関わる分子装置がはじめて明らかになった。具体的には、BBBを構成する脳血管内皮細胞上に存在するRAGE(receptor for advanced glycation end-products)がOTと直接結合し、その役割を果たしていた。さらに、母親マウスの子育て養育行動についてもOTと脳血管内皮細胞上のRAGEが必須であることが分かった。<br />Oxytocin (OT) is a neuropeptide hormone and is released into circulation from the posterior pituitary. Circulating OT has a prominent hormonal role in female reproduction. OT also acts as a chemical messenger and has been shown to be important in human behaviors such as sexual arousal, recognition, trust, anxiety, and mother-infant bonding. For OT to exert its function, it must pass from the circulatory system through the blood-brain barrier portion of the neurovascular unit into the brain. There has been no direct evidence for this oxytocin transport process and for molecular mechanisms underlying the process. However, this study has demonstrated that the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) on endothelial cells of the blood-brain barrier can bind OT and transport oxytocin from the blood into the brain, resulting in the regulation of brain OT levels as well as brain function and social behaviors.<br />研究課題/領域番号:18K06889, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「オキシトシンの血液脳関門移行に関わる分子装置の解明と愛情の構築研究」研究成果報告書 課題番号18K06889（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K06889/18K06889seika/）を加工して作成
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辻, 彰 ; Tsuji, Akira
概要:
ペプチドトランスポーターを利用した選択的な抗がん剤デリバリーの可能性を検証する目的で以下の検討を行った。1.ヒト小腸オリゴペプチドトランスポーターhPEPT1 cDNAをHeLa細胞に遺伝子導入し強制発現細胞(HeLa-hPEPT1)を得、
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その輸送活性を確認した。2.HeLa-hPepT1を背部皮下に移植した担がんマウス(Balb/c nu/nu)に、ベスタチンおよび[3H]カルノシンを投与し組織移行性を検討した結果、細胞間液のみ分布する[14C]イヌリンの値と比べ有意に高く、両ペプチドが腫瘍細胞内に蓄積することが示された。3.in vitroでのベスタチンに対する感受性の変化をMTT法により検討したところ、HeLa-hPEPT1細胞については2.2μg./ml似上の濃度において顕著な増殖抑制効果がみられた。in vivo実験として担がんマウスにベスタチン(0.5mg/kg)を28日間経口投与した結果、HeLa-hPEPT1を移植した腫瘍の増殖はmock細胞の腫瘍に比べて顕著に抑制された。4.ヒト由来の各種株化腫瘍細胞25株について、ペプチドトランスポーター遺伝子の発現量をリアルタイム定量PCR解析した結果、PEPT1の発現量はML-1細胞、NakajimaおよびCaco-2に顕著な発現が見られた。PEPT2は殆どの細胞に発現が見られた。各細胞のペプチド取り込み活性と比較した結果、トラスポーター発現量と輸送活性とが必ずしも一致しないことから、新規のペプチドトランスポーターの存在が示唆された。5.がん細胞に発現するOCTN、OATP等のトランスポーターのクローニングならびに機能特性解析、体内動態制御への利用法についての検討も行った。6.腫瘍細胞の増殖に関与するアミノ酸トランスポーターLAT1およびLAT2が、血液脳関門を形成する脳毛細血管内皮細胞にも発現すること明らかにした。<br />In the present study, we studied feasibility of drug delivery using oligopeptide transporter which expressed in some tumor cell lines. During this study period, we obtained following findings.1. A stable cell line which over expresses human oligopeptide transporter PEPT1 was established by transfecting hPEPTl cDNA into HeLa cells. Its transport actiyity was confirmed by measuring glycylsarcosine and termed the cell line HeLa-hPEPT1.2. Nude mice (Balb/c nu/nu mice) inoculated with HeLa-hPEPT1 bared tumor within several weeks. In these mice, I.v. injected an anti-tumor drug bestatine, and dipeptide carnosine were accumulated in the hPEPT1-expressing tumors.3. HeLa-hPEPT1 was more sensitive to bestatine than parent HeLa cell line by in vitro MTT assay. Tiimor growth of HeLa-hPEPT1 in nude mice was strongly suppressed by oral dose of bestatine to the mice, while that of HeLa inoculated mice was not affected.4. Messenger RNA expression levels of known oligopeptide transporters that is PEPT1 and PEPT2 were quantitatively analyzed by the real time PCR in iridivisual 25 tumbf lines. Among them ML-1, Nakajima and Caco-2 cells expressed PEPT1in high level on the other hand, PEPT2 expression was observed majority of cell lines examined. Comparing mRNA expression and transport activity profiles, we found little correlation between them. Therefore, existence ofnovel transporter that represents the uptake of peptides has been suggested.5. Molecular cloning of CDNA of organic cation transporter OCTNs and OATPs were performed and some of which were expressed in tumor cell lines.6. We have proved that expression of amino acid transporter LAT1 and LAT2, which play roles in tumor growth, in the blood-brain barrier.In conclusion, detailed characterization of many kinds of transporters which expressed in tumors will provide us valuable information to establish method for tumor specific delivery of drugs.<br />研究課題/領域番号:12557204, 研究期間(年度):2000-2001<br />出典：「ペプチド輸送系の組織特異的発現と分子認識多様性を利用した腫瘍選択的薬物デリバリー」研究成果報告書 課題番号12557204 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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辻, 彰 ; Tsuji, Akira
概要:
本研究では、薬物や生理的物質の体内動態に関わるトランスポーターの同定・機能解析を目的とした。得られた第一の成果は、新規に遺伝子クローニングに成功したOCTNトランスポーターファミリーの薬物ならびに生理的基質としてのカルニチン輸送解析である。
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本研究では、特にヒト及びマウスOCTN2の遺伝子クローニングを行い、その組織分布性や機能特性から生理的役割として脂肪酸代謝に重要なカルニチントランスポーターであることを実証した。すなわち、カルニチン欠乏症状を示すjvsマウスならびに臨床医の協力を得て得られた患者におけるOCTN2遺伝子解析によって、OCTN2遺伝子変異が直接的にカルニチン欠乏症と関連していることを示すことに成功した。さらに、OCTNはカルニチンとともに有機カチオンも輸送することが示された。しかも、カルニチンはナトリウムイオン依存的に、有機カチオン輸送はナトリウムイオン非依存的に輸送する多機能的トランスポーターであることが示された。本研究成果は、全身性カルニチン欠乏症の原因遺伝子の同定という、生理的・医学的に極めて意義のある研究成果となった。特にカルニチン欠乏症は小児においては致死的あるため、その遺伝子診断など臨床的に極めて有用な情報を提供する基礎研究成果となった。その他には、血液脳関門で働くモノカルボン酸トランスポーターMCT1の機能発現の実証、元来リン酸トランスポーターとしてクローニングされたNpt1がアニオン性薬物を輸送しその腎・肝排泄に関わること、キノロン系抗菌薬の臓器移行・排泄にはMRP2やP-糖蛋白質を含む複数のトランスポーターが関与していること等の結果が得られた。これら薬物輸送に働くトランスポーターの同定、機能解析、発現部位の同定、および薬物速度論的なトランスポーターの役割の解析研究は、トランスポーターを利用した薬物動態制御法の可能性を強く示すものである。<br />Various transporters that mediate membrane transport of drugs as well as physiological compounds were clarified by molecular cloning of the genes and their functional analysis by gene expression systems. The obtained results are as follows :1. Novel transporter family OCTNs were molecularly cloned and their transport functions were analyzed by transfection of the gene to HEK293 cells. Human and mouse OCTN2 transported physiologically important carnitine in a sodium dependent manner. JVS mice that show systemic carnitine deficiency(SCD) syndrome had a mutation in OCTN2 gene with loss of carnitine transport function. Furthermore, various mutations in OCTN2 gene were identified in patients who show the SCD syndrome. From these results, it was clarified that OCTN2 is a physiologically important camitine transporter and its mutation leads to the SCD. Interestingly, OCTN2 and its isoform OCTN1 transported organic cations in a sodium independent manner. Accordingly, OCTNs are unique transporters which have are multifunctionality by transporting carnitine and organic cations in the distinct mechanisms.2. Molecular characterization of the transporter for monocarboxylic acids at the blood-brain barrier (BBB) was performed. Monocarboxylic acid transporter MCT-1 gene was expressed at the BBB and was found to play important role in the transport of organic weak acids by the in vitro cultured cells and in vivo studies.3. Multiple efflux mechanisms for new quinolone antibacterial agent were found to be expressed at the BBB. They are P-glycoprotein and unknown transporters sensitive to anionic compounds. These multiple efflux transporters seem to restrict the brain distribution of quinolones and other drugs, resulting in a low distribution into the central nervous system.These lines of studies provide new insight of the siginificance of membrane transporters and new strategy to control disposition of drugs by focusing on the transporters function present in various tissues.<br />研究課題/領域番号:10470510, 研究期間(年度):1998-1999<br />出典：「薬物のトランスポーター介在輸送に基づいた臓器移行性の制御」研究成果報告書 課題番号10470510 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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辻, 彰 ; Tsuji, Akira
概要:
本研究は培養細胞の薬物動態研究における有用性を確立する目的で行われ、tight junctionが存在する小腸および脳における薬物の経細胞的透過に対して、我々が提唱する新しい輸送機構をそれぞれの実験系に適した培養細胞系を用いて実証し、下記に
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示す成果を得た。(1)安息香酸およびサリチル酸のヒト結腸由来培養上皮細胞Caco-2におけるpH依存的輸送は、pH分配仮説に従う受動拡散透過よりも、プロトンとの共輸送系を介した二次性能動輸送に基づくものであり、これに関与する輸送系はモノカルボン酸構造を有する化合物にのみ親和性があることが明らかとなった。(2)薬物の担体介在輸送の実証および輸送蛋白の分子機構的解析を行うために、ラット、ウサギおよびヒトの小腸上皮細胞から抽出したmRNAを注入したoocytesを用いた。その結果、oocyte膜上に発現したジペプチド輸送蛋白は、小腸刷子縁膜小胞系で得られたと同様に、種差を問わずβ-ラクタム抗生物質を共通してプロトン勾配を駆動力として輸送することが実証された。(3)「P-糖蛋白質(P-gp)が血液脳関門において排出ポンプとして機能する」という我々が提唱する仮説を、初代培養ウシ脳毛細血管内皮細胞系を用いて実証する実験を行った。ウシ脳皮質切片およびその初代培養細胞いずれにおいても、免疫学的手法により内皮細胞血管側にP-gpが局在することが確認できた。[^3H]ビンクリスチンおよび[^3H]シクロスポリンAの血管側からの細胞内への取り込みは、種々のP-gp機能阻害剤、モノクローナル抗体および代謝阻害剤の処理により増加したことから、これらの薬物はP-gpによってATP依存的に細胞外へ排出されていることが明らかとなった。以上の結果は、内皮細胞に存在するtight junctionによって親水性物質の脳移行が制限されるばかりでなく、P-gpの排出機能によって脂溶性で細胞毒性のある物質の脳移行が制限されるという、血液脳関門の新しい概念を提示するものである。<br />Tissue cultured cells, which retain energy-dependent transport and metabolic functions in vivo, are useful as in vitro model to investigate drug transport at the cellular level. The purpose of the present research is to prove, by utilizing proper cultured cell systems, our new hypotheses, which are different from the passive diffusion mechanism for drug transports through the intestinal epithelial cells and brain capillary endothelial cells. The following results including several new findings were obtained :1)Utilizing cultured human intestinal cell line Caco-2, we have successfully proved that characteristics of the apical to basolateral transepithelial transport of [^<14>C]benzoic acid and[^<14>] salicylic acid in Caco-2 are very similar to those obtained for intestinal brush-border membrane vesicle and that the pH dependent intestinal-absorption of weak-acidic drugs is attributed not to the previously believed "pH-partition theory" but to "protoncoupled and carrier-mediated transpo rt" for monocarboxylic acids.2)A heterologous gene expression system, Xenopus laevis oocytes injected with mRNA from the intestinal mucosa, were used to prove the carrier-mediated transport of beta-lactam amtibiotics in small intestine. As the results, the intestinal transport of zwitterionic and dicarboxylic-acid beta-lactam antibiotics was confirmed to be mediated by a specialized transport system which is common to dipeptides. beta-lactam antibiotics were also to be transported by carrier-mediated mechanisms in rabbits and humans as well as rats.3)The uptake of [^3H]vincristine (VCR) and [^3H]cyclosporin A(CsA) by cultured monolayrs of bovine brain capillary endothelial cells (BCECs), which express P-glycoprotein (P-gp) at the luminal membrane sruface, was significantly enhanced by treatment of MDR reversing agents, an anti-P-gp monoclonal antibody and metabolic inhibitors. These results indicate that low permeability of VCR and CsA into the brain is caused by the active efflux from BCEC by P-gp and suggest that P-gp functions as blood-brain barrier for lipophilic and cytotoxic comounds.<br />研究課題/領域番号:04452305, 研究期間(年度):1992-1993<br />出典：「培養細胞系を用いた経細胞的薬物輸送機構の解明」研究成果報告書 課題番号04452305(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文 |
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玉井, 郁己 ; Tamai, Ikumi
概要:
金沢大学薬学部<br />本研究では、血液脳関門に存在するトランスポーターの分子的・機能的探索と新規評価系の確立を試みた。二年間の研究を通じて、血液中から脳内への栄養物輸送に働く種々のトランスポーターの同定に成功した。まず、乳酸やピルビン酸
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輸送に働くモノカルボン酸トランスポーターMCT1である。二番目はアミノ酸輸送に働くLAT1、LAT2およびその補助因子4F2hcであり、三番目はカルニチントランスポーターとして働くOCTN2である。いずれのトランスポーターも脳内への物質取り込みに働くタイプであり、これらが安息香酸、L-DOPAやアセチルカルニチンなどの薬物の脳内移行にも働くことを示した。また、薬物の中枢移行についてはH1アンタゴニストのエバスチンおよび代謝産物カレバスチン、さらにキノロン系抗菌薬のグレパフロキサンに着目した。その結果、いずれの薬物もP-糖タンパク質による排出により脳内移行性が低く保たれており、中枢性副作用が低いものと推定された。さらにグレパフロキサシンについてはP-糖タンパク以外の排出輸送機構の存在が示唆され、複数の排出輸送系により脳内の恒常性が維持されているものと考えられた。本研究を通じて、新たな評価系として脳毛細血管内皮の不死化細胞RBEC1の樹立を行い、研究成果を得る上で有用な実験系となった。さらに、より生理的機能を維持できると考えられるin viro血液脳関門評価系として、脳毛細血管内皮細胞とアストロサイトの共培養系の導入を行った。共培養により血液脳関門マーカーや密着結合性の向上が見られたが、さらなる改善の必要性を示す結果となった。以上、本研究成果として新たな血液脳関門機能を分子・機構論的に見いだすことに成功するとともに、マススクリーニングに適した評価系の確立を試みた。評価系についてはさらなる改善が必要であるが、見いだされた新規血液脳関門機能は今後の脳内への薬物デリバリーに有用な情報を与えるものとなった。<br />In the present study, we studied membrane transporters equippecd, in the brain capillary endothelial cells that are functional as the blood-brain barrier. Through this study, we found three new transporters that are expressed at the blood-brain barrier.One of those transporters are monocarboxylic acid transporter MGT1, which tworks for uptake and/or efflux organic weak acids such as lactic acid, pyruvic acid and benzoic acid. The second transporter is neutral amino acid transporters LAT1 and LAT2. These two amino acid transporters work for the uptake of amino acids that are relatively hydrdphpbic and large molecules, including leucine, tyrosine and phenylalanine. These are also important for the brain livery of L-DOPA that is effective for perkinsonism. The third transporter is OCTN2that is callsified as the carnitine/organic cation transporter. OCTN2 is a Na^+-dependent carnitine transporter and works for the brain uptake of acetyl-L-carhitirie that is expected to be useful for Aitzhe imer's disease. On the other hand, brain efflux transporters that protect brain from the toxic xenobiotics. As the model drugs, H1-antagonist, ebastine and carebasitine and fluoroquinolone, grepafloxacine, was used in the present study. Generally, fluoroquinolonesand H1 antagonists exhibit adverse effects such as epilepsy and sedative effects, while the drugs studied in the present study do not show such adverse effects. We expected that these drugs might not have enough permeability across the blood-brain barrier, resulting in the insufficient delivery to the brain to cause unfavorable adverse effects. Varipus Kinds of studies on the BBB transport of these drugs demonstrated that there are at least two types of brain efflux transporters, including p-glycoproteih and anion exchange transporter, of which molecular identification remains to be succeeded.All of these studies were performed by using various BBB-transport techniques. Especially, newly developed cell line RBEC1 that were derived from rat brain capillary endothelial cells was useful for the success of the present study. Furthermore, we challenged of the coculture of the endothelial cells and astrocytes in order to mimic the in vivo BBB. Although we partly succeeded to prepare the in vitro BBB model, further improvement will be essential for the efficient and complete model for the evaluation of blood-brain barrier transport.<br />研究課題/領域番号:12557229, 研究期間(年度):2000-2001<br />出典：「血液脳関門の機能的実体解明に基づいた薬物中枢移行性評価法の確立」研究成果報告書 課題番号12557229 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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玉井, 郁己 ; Tamai, Ikumi
概要:
金沢大学大学院自然科学研究科<br />本研究では、薬物や生理的物質の体内動態に関わるトランスポーターの同定・機能解析を目的とした。得られた第一の成果は、新規に遺伝子クローニングに成功したOCTNトランスポーターファミリーの薬物ならびに生理
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的基質としてのカルニチン輸送解析である。本研究では、特にヒト及びマウスOCTN2の遺伝子クローニングを行い、その組織分布性や機能特性から生理的役割として脂肪酸代謝に重要なカルニチントランスポーターであることを実証した。すなわち、カルニチン欠乏症状を示すjvsマウスならびに臨床医の協力を得て得られた患者におけるOCTN2遺伝子解析によって、OCTN2遺伝子変異が直接的にカルニチン欠乏症と関連していることを示すことに成功した。さらに、OCTNはカルニチンとともに有機カチオンも輸送することが示された。しかも、カルニチンはナトリウムイオン依存的に、有機カチオン輸送はナトリウムイオン非依存的に輸送する多機能的トランスポーターであることが示された。本研究成果は、全身性カルニチン欠乏症の原因遺伝子の同定という、生理的・医学的に極めて意義のある研究成果となった。特にカルニチン欠乏症は小児においては致死的あるため、その遺伝子診断など臨床的に極めて有用な情報を提供する基礎研究成果となった。その他には、血液脳関門で働くモノカルボン酸トランスポーターMCT1の機能発現の実証、元来リン酸トランスポーターとしてクローニングされたNpt1がアニオン性薬物を輸送しその腎・肝排泄に関わること、キノロン系抗菌薬の臓器移行・排泄にはMRP2やP-糖蛋白質を含む複数のトランスポーターが関与していること等の結果が得られた。これら薬物輸送に働くトランスポーターの同定、機能解析、発現部位の同定、および薬物速度論的なトランスポーターの役割の解析研究は、トランスポーターを利用した薬物動態制御法の可能性を強く示すものである。<br />Various transporters that mediate membrane transport of drugs as well as physiological compounds were clarified by molecular cloning of the genes and their functional analysis by gene expression systems. The obtained results are as follows :1. Novel transporter family OCTNs were molecularly cloned and their transport functions were analyzed by transfection of the gene to HEK293 cells. Human and mouse OCTN2 transported physiologically important carnitine in a sodium dependent manner. JVS mice that show systemic carnitine deficiency(SCD) syndrome had a mutation in OCTN2 gene with loss of carnitine transport function. Furthermore, various mutations in OCTN2 gene were identified in patients who show the SCD syndrome. From these results, it was clarified that OCTN2 is a physiologically important camitine transporter and its mutation leads to the SCD. Interestingly, OCTN2 and its isoform OCTN1 transported organic cations in a sodium independent manner. Accordingly, OCTNs are unique transporters which have are multifunctionality by transporting carnitine and organic cations in the distinct mechanisms.2. Molecular characterization of the transporter for monocarboxylic acids at the blood-brain barrier (BBB) was performed. Monocarboxylic acid transporter MCT-1 gene was expressed at the BBB and was found to play important role in the transport of organic weak acids by the in vitro cultured cells and in vivo studies.3. Multiple efflux mechanisms for new quinolone antibacterial agent were found to be expressed at the BBB. They are P-glycoprotein and unknown transporters sensitive to anionic compounds. These multiple efflux transporters seem to restrict the brain distribution of quinolones and other drugs, resulting in a low distribution into the central nervous system.These lines of studies provide new insight of the siginificance of membrane transporters and new strategy to control disposition of drugs by focusing on the transporters function present in various tissues.<br />研究課題/領域番号:10470510, 研究期間(年度):1997-1998<br />出典：「薬物のトランスポーター介在輸送に基づいた臓器移行性の制御」研究成果報告書 課題番号10470510 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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