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論文 |
論文
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大井, 章史 ; Oi, Akishi
概要:
肺癌におけるEGF receptorの異常とその下流因子の活性化 EGFR遺伝子の増幅と点突然変異、EGFR、Stat-3,Akt and Erk1/2の活性化(リン酸化)の関係を28例の肺癌を使って検討した。EGFRの増幅の見られた5例で
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は、EGFR蛋白の発現のリン酸化の亢進、およびStat-3の活性化が認められた。点突然変異は5例にみられEGFR蛋白の発現のリン酸化の亢進があり、このうち4例ではAktの活性化があった。残りの19例中4例でEGFR蛋白の発現のリン酸化の亢進があったが、特定の下流因子の活性化との相関は見られなかった。しかしながら、Stat-3かAktのいずれかの活性化がみられた。以上の結果は、EGFR遺伝子の増幅によるEGFR蛋白の過剰発現ではStat-3が最も重要な活性化下流因子であることを示した。これに対し、EGFRの突然変異は恒常的にAkt系の活性化をもたらすと考えられた。またEGFR遺伝子の異常の多くは相反する下流因子の活性化をもたらすことが明らかになった。 骨軟部腫瘍におけるEGF receptorの異常とその下流因子の活性化 EGFR遺伝子の異常と下流因子の活性化〔リン酸化〕の関係を29例の骨軟部腫瘍について検索した。免疫染色では23%の肉腫にEGFRの過剰発現があり、このうち47%にEGFR蛋白のリン酸化の亢進が認められた。EGFR遺伝子の高度増幅のみられた悪性繊維性組織球腫の2例では蛋白の過剰発現と共にStat-3活性化がみられた。ミスセンス変異は3例にみられ、このうち2例でEGFRとStat-3の活性化があった。残りの症例でEGFRの過剰発現は見られたが、活性化は肉腫のみにみられた。3系の下流因子を比較すると、Stat-3やErk1/2に比べてAktの活性化の頻度が最も高く、Stat-3の活性化は上皮様性格を有する肉腫で頻度が高かった。 以上からEGFRの高度増幅→過剰発現ではStat-3の活性化が最も重要であり、EGFRの点突然変異ではかならずしも特定の下流因子の活性化と結びつかないと結論された。<br />The correlations among <I>EGFR</I> amplification, mutation, and activation of EGFR, Stat-3, Akt and Erk1/2 were investigated in 28 cases of human lung carcinomas. In 5 cases with <I>EGFR</I> amplification, EGFR expression and phosphorylation levels were higher, and Stat-3 was activated. Point mutations were detected in 5 cases, in which EGFR expression and phosphorylation were enhanced, and Akt was activated in 4 cases. In the remaining 19 cases, EGFR protein expression was upregulated and phosphorylated in 4 cases, but neither EGFR expression nor activation correlated with activation of particular downstream molecules. However, either Stat-3 or Akt, but not both, was activated reciprocally and complementarily. These results suggest that Stat-3 activation is a critical event downstream of overexpressed EGFR by gene amplifica tion. In contrast, tumor cells with <I>EGFR</I> mutation may persistently activate Akt-cascade. Finally, in the majority of cases without <I>EGFR</I> aberration, i ts downstream molecules function in reciprocal and complementary manner. The current data could provide novel insights into potential chemotherapeutic regimens for lung carcinomas, including inhibitors of Stat-3, Akt Correlations among EGFR aberrations and activation of proteins were investigated in 29 cases of bone/soft tissue tumors (BSTTs). By immunohistochemistry, EGFR overexpression was found in 22.6% of sarcomas. By immunoblotting, among sarcoma cases showing upregulation of EGFR, 47.4% showed EGFR activation. In 2 cases of MFH, with high level of EGFR copies, EGFR expression and phosphorylation levels were significantly higher, and Stat-3 was activated. Missense mutations were detected in 3 cases, and activation of EGFR and Stat-3 were found in 2 cases. In other cases, upregulation of the EGFR was found in both sarcomas and benign lesions, but activation was found only in sarcomas. Among the 3 downstream cascades, Akt pathway was most frequently activated than those of Stat-3 or Erkl/2,. and Stat-3 was activated in tumors exhibiting epithelial nature. These results suggest that Stat-3 activation may be a critical event downstream of overexpressed EGFR by high level EGFR copies. In contrast, EGFR mutation may not necessarily activate specific downstream cascades. These results suggest that EGFR-mediated cascades are candidates for molecular targeting therapy in defined subsets of BSTTs.<br />研究課題/領域番号:17590298, 研究期間(年度):2005–2006<br />出典：「ヒト固形癌におけるc-erbB-2およびEGFRのシグナル伝達系の解析」研究成果報告書 課題番号17590298 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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野島, 孝之 ; Nojima, Takayuki
概要:
ATBF1(AT-motif binding factor 1)はα-fetoproteinの転写制御因子として発見されたが、その後、神経や筋の分化制御に関わったり、種々の癌で癌抑制遺伝としての働きがある。骨軟部腫瘍を中心にATBF1の発現
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や働きを解析しようと試みた。その結果、良性、低悪性度の骨軟部腫瘍群では免疫組織学的に核陽性を示す症例が多かったのに対して、高悪性度群では核に陽性を示す症例は少なかった。核陰性群は核陽性群に比し、悪性度が高く、癌細胞の悪性度診断を早期に行うことができる可能性を示唆している。<br />ATBF1(AT-motif binding factor 1) was discovered as a transcriptional regulator of α-fetoprotein. Thereafter, ATBF1 had a regulatory mechanism of a neuronal and skeletal muscular differentiation, and was a homeotic transcriptional regulatory factor identified as a tumor suppressor gene. We analyzed an immunohistochemical expression and function of ATBF1 on bone and soft tissue tumors. As a result, nuclear staining was observed in most cases of benign or low grade malignant tumor groups, however, in high grade malignant tumor group, one case showed nuclear positivity. Comparing nuclear staining negative group with nuclear staining positive group, we can imply that ATBF1 expression may have potential as a prognostic indicator for bone and soft tissue tumors.
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林, 克洋 ; Hayashi, Katsuhiro
概要:
金沢大学医薬保健学総合研究科<br />脂肪由来幹細胞（ADSC）の骨腫瘍切除後の欠損に対する骨再生効果を確認した。in vitroにおいて、ADSCによる凍結自家処理骨再生能を検討し骨芽細胞のSmadシグナルやJNKシグナルが有意に活性化
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、骨形成を促す液性因子を産生している可能性が確認され、in vivo実験モデルで、凍結自家処理骨にADSCを添加することで、骨再生の亢進が確認された。In vitroでのBMPの発現効果やDiIの分布などとあわせ、ADSCは骨に直接分化したより、周囲に存在して骨形成サイトカインを分泌し骨形成を促進したと考えられた。今後ADSC添加による臨床応用が期待される。<br />Adipose-derived stem cells (ADSCs) have multipotentiality equivalent to bone marrow derived stem cells. We examined the ability of ADSCs to revitalized frozen bone toward clinical application of bone tumor surgery. In a conditioned culture method, proliferation and signaling pathways (Smad and JNK) of osteoblasts affected by ADSCs were examined using cell proliferation and Western blotting assays, and they were significantly enhanced. The methods confirmed osteoblast differentiation and osteogenesis-promoting action of ADSCs. Next, the femoral shafts of rats were excised, frozen in liquid nitrogen, and then reimplanted as an autologous bone transplant. Histopathologic examination was performed to assess its revitalization ability, and bone revitalization was observed significantly more with than without ADSCs in week 8. The osteogenesis-promoting action of ADSCs for frozen bone was suggested. Using ADSCs to promote revitalization of frozen bone is expected in the future.<br />研究課題/領域番号:17K10962, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「骨軟部腫瘍切除後欠損に対する脂肪由来幹細胞再生医療の新たなアプローチ」研究成果報告書 課題番号17K10962（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K10962/17K10962seika/)を加工して作成
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論文 |
論文
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土屋, 弘行 ; Tsuchiya, Hiroyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />前立腺癌細胞とヌードマウスを用いて骨転移初期変化の蛍光イメージングを行い、シングルセルレベルでの転移巣初期の変化として、腫瘍が骨に到達して転移巣を形成する過程を継時的に可視化することに成功した。骨軟部
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肉腫における新規治療法として、蛍光ガイド下腫瘍切除術、腫瘍特異的バクテリア（A1-R）治療、GSK-3β阻害薬の有用性について検討した。蛍光ガイド下手術は前立腺癌の骨転移モデルにおいて腫瘍再発を有意に抑制した。A1-Rは軟部肉腫モデルと骨転移モデルのいずれにおいても腫瘍抑制効果を示した。GSK-3β阻害薬は骨肉腫モデルにおいて有意な腫瘍抑制効果を示した。<br />We demonstrate in vivo fluorescence imaging of bone-marrow micrometastasis of prostate cancer at the cellular level in nude mice using PC-3 human prostate cancer cells labeled with green fluorescent protein (GFP). PC-3-GFP cells were visualized by real-time fluorescence imaging, to traffic and grow in the bone marrow. Formation of bone marrow micrometastasis could be imaged at the single-cell level in live mice, using confocal microscopy.We investigated the efficacies of fluorescence-guided surgery (FGS), genetically-modified auxotrophic strain of Salmonella typhimurium (A1-R), and glycogen synthase kinase-3β (GSK- 3β) inhibitors. FGS significantly reduced residual tumor as well as the recurrence of experimental prostate-cancer bone metastasis. A1-R significantly inhibited tumor growth and metastasis in soft tissue tumor model and bone metastasis model. Treatment with GSK-3β inhibitors attenuated the growth of orthotopic osteosarcoma in mice.<br />研究課題/領域番号:26293333, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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