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吉岡, 和晃 ; Yoshioka, Kazuaki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />細胞膜に存在するホスファチジルイノシトール（PI）は脂質リン酸化酵素PI3キナーゼにより種々の3’-ホスホイノシチド（3’-PI）に変換され、細胞内小胞輸送やシグナル伝達に関与する。Myotubula
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rin-related protein (MTMR）ファミリーはPI-3リン酸（PI(3)P）をPIへと変換する3’-PIホスファターゼである。本研究課題では、MTMR4が肺組織において II型肺胞上皮細胞（AECII）に高発現し、エンドソーム～リソソーム（エンドリソソーム）、オートファゴソームといった細胞内クリアランスを担う小器官の機能調節に重要な役割を果たすことを明らかにした。<br />Phosphatidylinositol 3-phosphate (PI(3)P) is the predominant phosphoinositide species in early endosomes and autophagosomes, in which PI(3)P dictates traffic of these organelles. Phosphoinositide levels are tightly regulated by lipid-kinases and-phosphatases; however, a phosphatase that converts PI(3)P back to phosphatidylinositol in the endosomal and autophagosomal compartments is not fully understood. We investigated the subcellular distribution and functions of myotubularin-related protein-4 (MTMR4), which is distinct among other MTMRs in that it possesses a PI(3)P-binding FYVE domain, in lung alveolar epithelial cells. MTMR4 knockdown markedly suppressed the motility, fusion, and fission of PI(3)P-enriched structures, resulting in decreases in late endosomes, autophagosomes, and lysosomes. This project has unveiled that MTMR4 is essential for the integrity of endocytic and autophagic pathways.<br />研究課題/領域番号:17K08532, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「膜動現象を制御するイノシトールリン脂質脱リン酸化酵素の肺発達・成熟における役割」研究成果報告書 課題番号17K08532（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K08532/17K08532seika/)を加工して作成
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安藝, 翔 ; Aki, Sho
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />膜動現象の作動には形質膜や細胞内小胞器官膜の適所におけるグリセロリン脂質ホスホイノシタイド (PPI)の産生と分解が必要である。3’リン酸化PPI合成の律速酵素PI3KにはI-III型の3クラスが存在
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し、クラスII α型酵素(PI3K-C2α) は、受容体エンドサイトーシスとその後の細胞内受容体シグナリングに必須である。PI3K-C2α、PI3K-C2βの心筋、平滑筋特異的二重KOマウスを作製したところ、心筋特異的二重KOマウスにおいて新生仔は約半数が心不全により生後１～２日以内に死亡し、平滑筋特異的二重KOマウス母親は子宮平滑筋収縮異常による分娩障害を呈した。<br />Class II phosphoinositide3-kinases (PI3Ks), PI3K-C2α andPI3K-C2β, are highly homologous and distinct from class I and class III PI3Ks in catalytic products and domain structures. In contrast to class I and class III PI3Ks, physiological roles of class II PI3Ks are not fully understood. We studied the phenotypes of cardiomyocyte or smooth muscle–specific knockout (KO) mice of PI3K-C2α and PI3K-C2β. Cardiomyocyte specific PI3K-C2α and PI3K-C2β double KO(DKO) mice show heart failure due to collapse of the sarcomere structure and abnormally mitochondrial accumulation. In smooth muscle–specific KO mice show that the pup numbers from single PI3K- C2α–KO and single PI3K-C2β–KO mothers were similar to those of control, but those from double KO(DKO)mothers were smaller compared with control.<br />研究課題/領域番号:18K15010, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2020-03-31<br />出典：「周生期母子生存に必須なPI3キナーゼの新規機能」研究成果報告書 課題番号18K15010（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K15010/18K15010seika/）を加工して作成
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多久和, 陽 ; Takuwa, Yoh
概要:
S1Pは、内皮細胞・骨髄由来細胞のS1P2などを介して腫瘍血管新生などの血管形成を制御し、マクロファージのS1P2を介して粥状動脈硬化を促進し、さらに複数の受容体を介して血管バリア機能を調節する。また、心臓では、線維化や肥大といったリモデリ
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ングに関与する。ホスファチジルイノシトールを産生するPI3Kの2型受容体が新しい機構で血管新生に関与することを見出した。これらの結果は機能性脂質が新規な治療標的となることを示唆する。<br />The lysophospholipid mediator sphingosine-1-phosphate(S1P) exerts a facilitative effect on atherosclerosis via S1P2 receptor in macrophages, regulatory effects on angiogenesis including tumor angiogenesis via multiple receptors, and modulatory effects on vascular barrier function. S1P also is involved in cardiac remodeling. Phosphatidylinositol 3-kinase class II, which produces phosphatidylinositol 3-phosphate, plays the crucial role in angiogenesis through a novel mechanism. These observations suggest the possibility that the functional lipids S1P and phosphatidylinositol 3-phosphate could be potential novel therapeutic targets for cardiovascular diseases.<br />研究課題/領域番号:21390057, 研究期間(年度):2009-2011
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吉岡, 和晃 ; Yoshioka, Kazuaki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />当研究室では、クラスII型PI3K-C2α KO マウスは胎生期の血管形成不全により胎生致死となり、C2αが胎生期血管形成及び生後の血管恒常性維持に必要であることを見いだしていた。本研究では、内皮にお
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けるPI(3)Pレベル調節機構を解析するために、PI(3)P脂質脱リン酸化酵素（MTM）種を同定した。更にMTM-KOマウスを作出して表現型を解析した結果、ホモKOは出生直後24時間以内に全例死亡することを見出した。以上の結果から、内皮における脂質リン酸化酵素C2aと脱リン酸化酵素MTMは強調して働き、膜小胞上でPI(3)Pレベルを調節することによって、内皮の恒常性を維持していることが示唆された。<br />Phosphatidylinositol 3-kinases (PI3Ks) are the family of lipid kinases responsible for the generation of 3’-phosphoinositides. We have recently reported that class II a-isoform PI3K (C2a) plays a crucial role in developmental and pathological angiogenesis, and is indispensable for the maintenance of the VE-cadherin-mediated EC barrier function and receptor endocytosis. These defects result in impaired vascular homeostasis under the pathophysiological conditions. In this study, we found that among myotubularin-related protein (MTMR) family members, the expression of MTMRx is relatively abundant in ECs. We found that, in HUVECs, MTMRx was localized mainly in the endosomes. Next we analyzed the phenotype of MTMRx global KO mice. MTMRx mice showed normally development but die perinatally. We conclude that C2a regulates vascular homeostasis through controlling PI(3)P+-membrane trafficking, cooperating with MTMRx in ECs.<br />研究課題/領域番号:26460292, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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吉岡, 和晃 ; Yoshioka, Kazuaki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究において申請者らは、発生期・生後の生理的および病的（虚血、腫瘍）血管新生ならびに血管恒常性維持にクラスII型PI3K-C2αが重要な役割を果たすことを明らかにした。内皮細胞においてC2αをノック
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ダウンすると、エンドソーム輸送の障害、VE-カドヘリンの配送異常が引き起こされた。C2αヘテロ欠損マウスでは、アンジオテンシンII投与に対する解離性大動脈瘤形成の発症率上昇が見られた。以上のことから、C2αは血管内皮細胞において、小胞輸送の制御を介した物質輸送及びエンドソーム上でのシグナル伝達に必須であり、これらの作用により血管形成と血管の健全性維持に重要な役割を担うことが明らかになった。<br />Although class I PI3Ks and class III Vps34 are well-characterized, the physiological roles of PI3K class IIa (C2a) remain largely unknown. Global C2a-null mice and EC-specific C2a conditional KO mice showed embryonic lethality due to defects in sprouting angiogenesis and vascular maturation. In cultured ECs, siRNA-mediated knockdown of C2a resulted in impaired endosomal trafficking. C2a knockdown also impaired cell signaling including VEGF receptor-2 internalization and RhoA activation on endosomes, but not Akt and ERK. Consequently, endosomal delivery of VE-cadherin to EC junctions was disturbed, leading to defects in VE-cadherin transport and assembly and barrier integrity. C2a haplo-insufficient mice exhibited defective postnatal angiogenesis and vascular barrier integrity with a higher incidence of dissecting aortic aneurysm formation on angiotensin-II infusion. Thus, C2a plays a crucial role in vascular formation and barrier integrity.<br />研究課題/領域番号:23590257, 研究期間(年度):2011-2013
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吉岡, 和晃 ; Yoshioka, Kazuaki
概要:
本研究では、"クラスII型PI3キナーゼC2α"の機能、特に血管恒常性における役割を明らかにするために、C2α遺伝子KOマウスを用いてC2αの生理機能と血管障害における役割を解析することを目的として実施した。KOマウスの表現型解析から、胎生
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期血管形成プロセスの異常は血管新生、特に血管成熟過程に起因する可能性が高いと考えられた。また、C2αヘテロKOマウス血管障害モデルでは、解離性大動脈瘤が高頻度に観察された。C2αはこれまで全く生理機能が知られてなく、クラスI型PI3キナーゼとは異なる基質特異性、細胞内分布を示すことから、血管恒常性維持に必須の新たな機能的役割を持つ細胞内制御因子でありことが明らかとなった。<br />Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K) family, which comprises three classes, regulates a diverse array of cellular processes through the generation of 3-phosphoinositides. Although class I PI3Ks including p110α, p110β, p110δ and p110γ isoforms were well characterized among three classes, the in vivo physiological functions of class II PI3Ks, which comprise three members PI3K-C2α (C2α), C2β and C2γ, remain largely unknown. We found that Pik3c2a gene-global disruption (C2α KO) and conditional loss of C2α in endothelial cells (ECs) in mice, but not in vascular smooth muscles (VSMCs) and cardiomyocytes, caused embryonic lethality due to impairment of developmental angiogenesis characterized by incomplete EC sprouting and mural-cell (VSMCs and pericytes) coverage. Finally, C2α-haploinsufficient mice are alive, but exhibit vascular hyperpermeability and a higher incidence of dissecting aortic aneurysms with rupture on angiotensin-II (AngII) infusion. These results provide the first evidence that C2α plays a novel essential role in endothelial physiology, particularly angiogenesis and barrier integrity, through regulating endosomal trafficking and underscore broader roles for PI3K family members in vascular physiology.<br />研究課題/領域番号:20590207, 研究期間(年度):2008-2010
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山本, 健一 ; Yamamoto, Kenichi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />免疫不全やリンパ腫等の頻発を主病状とするataxia telangiectasia(AT)の原因遺伝子(ATM)の異常がどのような機序によって免疫異常を引き起こすのかは明らかではない。我々はこの点を明ら
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かにするため、ATMの遺伝子ノックアウトB細胞株をトリB細胞株DT-40で作成した。これらのノックアウト細胞株を用い、抗体リセプターのシグナル伝達系、免疫グロブリンL鎖遺伝子の再編成、さらにDNA損傷や組み換えの修復、等におけるATMファミリーの役割について検討した。その結果、ATMノックアウト細胞は放射線に対する細胞応答において、G_2/M期でのチェックポイント機構の異常、染色体断裂数の著しい増加、著しい放射線感受性、等の様々な異常を示した。さらに、ATノックアウト細胞では、geneconversionによるL鎖遺伝子再編成はほぼ正常であると判断されたが、外来性の遺伝子のhomologousあるいはrandam integrationは著しく低下していた。一方、以前の報告とは異なり、ATノックアウト細胞では抗体リセプターからのシグナル伝達によるCaのinfluxは正常に起こり(関西医大黒崎教授との共同研究)、ATでの免疫不全の原因としては、抗体リセプターからのシグナル伝達系における異常ではなく、DNA組み換え機構における異常が重要であろうと考えられた。現在さらに、この過程におけるATMの機能を解析中である。<br />研究課題/領域番号:10167208, 研究期間(年度):1998<br />出典：「ATMファミリーの異常による免疫不全の分子病態」研究成果報告書 課題番号10167208（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10167208/)を加工して作成
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