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Miyamoto, Toshinobu ; Tsujimura, Akira ; Miyagawa, Yasushi ; Koh, Eitetsu ; Namiki, Mikio ; Horikawa, Michiharu ; Saijo, Yasuaki ; Sengoku, Kazuo ; 高, 栄哲 ; 並木, 幹夫
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />Genetic mechanisms are implicated as a cause of some male infertility, yet are poorly understood. Me
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iosis is unique to germ cells and essential for reproduction. The synaptonemal complex is a critical component for chromosome pairing, segregation and recombination. Hormad1 is essential for mammalian gametogenesis as knockout male mice are infertile. Hormad1-deficient testes exhibit meiotic arrest in the early pachytene stage and synaptonemal complexes cannot be visualized. To analyze the hypothesis that the human HORMAD1 gene defects are associated with human azoospermia caused by meiotic arrest, mutational analysis was performed in all coding regions by direct sequence analysis of 30 Japanese men diagnosed with azoospermia resulting from meiotic arrest. By the sequence analysis, three polymorphism sites, Single Nucleotide Polymorphism 1 (c. 163A>G), SNP2 (c. 501T>G) and SNP3 (c. 918C>T), were found in exons 3, 8 and 10. The 30 patients with azoospermia and 80 normal pregnancy-proven, fertile men were analyzed for HORMAD1 polymorphisms. Both SNP1 and SNP2 were associated with human azoospermia caused by complete early meiotic arrest (P<0.05). We suggest that the HORMAD1 has an essential meiotic function in human spermatogenesis. © 2012 AJA, SIMM & SJTU. All rights reserved.
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Higashida, Haruhiro ; Yokoyama, Shigeru ; Kikuchi, Mitsuru ; Munesue, Toshio
概要:
Here, we review the functional roles of cyclic ADP-ribose and CD38, a transmembrane protein with ADP-ribosyl cyclase act
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ivity, in mouse social behavior via the regulation of oxytocin (OXT) release, an essential component of social cognition. Herein we describe data detailing the molecular mechanism of CD38-dependent OXT secretion in CD38 knockout mice. We also review studies that used OXT, OXT receptor (OXTR), or CD38 knockout mice. Additionally, we compare the behavioral impairments that occur in these knockout mice in relation to the OXT system and CD38. This review also examines autism spectrum disorder (ASD), which is characterized by social and communication impairments, in relation to defects in the OXT system. Two single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the human CD38 gene are possible risk factors for ASD via inhibition of OXT function. Further analysis of CD38 in relation to the OXT system may provide a better understanding of the neuroendocrinological roles of OXT and CD38 in the hypothalamus and of the pathophysiology of ASD. This article is part of a Special Issue entitled Oxytocin, Vasopressin, and Social Behavior. © 2011 Elsevier Inc.
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細道, 一善 ; Hosomichi, Kazuyoshi
概要:
ニワトリMHC領域はトリインフルエンザ抵抗性との関連性から抵抗性を規定する遺伝子が存在する可能性が考えられる。本研究では感受性MHCハプロタイプB13と抵抗性B21のMHC領域220kbのリシークエンスを行い、両ハプロタイプ間の多様性を明ら
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かにすることでトリインフルエンザ抵抗性遺伝子を同定、その機能を明らかにすることを目的とした。MHC領域に含まれるアミノ酸変異を伴う非同義置換のSNPを検索したところ、17遺伝子がトリインフルエンザウイルス抵抗性遺伝子の候補として絞り込まれた。これらのうち、機能的ドメインとしてのアミノ酸変異を精査したところ、TRIM27.2のSPRYドメインにおいて3ヶ所のアミノ酸置換が認められた。<br />The chicken MHC (MHC-B) is one of the research interests because of the strong associations with avian influenza virus infection identified in particular MHC-B haplotypes. Because sequence data of MHC-B haplotypes have been lacking, efforts to systematically resolve which genes within the MHC-B region contribute to well-defined MHC-B-associated disease responses was hampering. To indetify the genetic factor against influenza virus infection in the MHC-B region, we determined the complete genomic sequence of 2 MHC-B haplotypes across a region of 220kb encompassing 34 gene loci ranging from KIFC1 to C4.<br />研究課題/領域番号:21710204, 研究期間(年度):2009-2010
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桜井, 真由美 ; Sakurai, Mayumi
概要:
プロスタグランジン関連薬であるラタノプロストは、眼圧下降薬として広く用いられているが、その眼圧下降作用には個人差があることが知られている。現時点では何が個人による眼圧下降作用を規定しているかは明らかではない。そこで、我々は健常人を対象に、ラ
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タノプロスト点眼による眼圧下降作用と、ラタノプロストに高い親和性を持つプロスタグランジンFαレセプター(FPレセプター)遺伝子の多型(Single Nucleotide Polymorphism : SNP)に関連性があるかどうかを検討した。FPレセプター遺伝子のSNPを主にダイレクトシークエンスにより探索し、タイピングした。その結果10個のSNPが検出された。健常人100人に対して、ラタノプロストを片眼に1日1回7日間点眼し、7日後の眼圧下降率を他眼を対照として算出した。眼圧下降率はFPレセプター遺伝子のプロモーター領域のSNP(rs3753380)において、C/Cホモの眼圧下降率は20.3±1.5%(平均±標準誤差)(n=52)、Tキャリアー(C/T+T/T)は15.6±1.2%(n=48)と有意な差があった(P<0.05)。他の多型に関しては遺伝子型と眼圧下降率に有意な関連はみられなかった。しかし、眼圧下降率により被験者をロー-、ミディアム-、ハイ-レスポンダーと分類し、各遺伝子型と解析すると、第一イントロンにあるrs3766355と眼圧下降作用の間にも関連性が見出された。また、FPレセプター遺伝子のプロモーター領域を、ホタルのルシフェラーゼ遺伝子の上流に連結し、レポーターアッセイを行った。その結果、rs3766355がCでrs3753380がTであると、ルシフエラーゼの活性が低下した。以上より、FPレセプター遺伝子のプロモーター(rs3753380)と第一イントロン(rs3766355)の多型がラタノプロストによる眼圧下降の個人差を引き起こす一つの要因である可能性が示唆された。<br />Latanoprost, a prostaglandin F2o analogue, is widely used to lower the intraocular pressure (10P) in patients with glaucoma although in some cases the response is unexpectedly weak. It is currently unknown what is responsible for the weak responses to latanoprost in different patients. We attempted to evaluate the relationship between polymorphisms of the prostaglandin F2n receptor (FP receptor) gene and the effectiveness of topical latanoprost treatment in normal volunteers.Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the FP receptor gene were searched and the genotype was determined mainly by direct DNA sequencing. Ten SNPs were identified in this study. Baseline IOPs of both eyes of 100 normal subjects were measured at three time points. Latanoprost (0.005%) was applied to one eye once daily, for 7 days. Diurnal 10P was measured again on day 7. Response to latanoprost was evaluated by percent 10P reduction in the treated eye minus 10P fluctuations of the non-treated eye. One SNP, rs375 3380, was located in the promoter region of the FP receptor gene and was significantly correlated with the mean diurnal percent 10P reduction (%AIOP) (CC, 20.3 ± 1.5% (mean ± SEM); CT + TT, 15.6 ± 1.2%, P = 0.0316). The %AIOP was not correlated with other SNPs. We classified subjects by the %ΔI0P into 3 groups: low-responders (%ΔIOP <10%), medium-responders (10%<%ΔIOP <25%), and high-responders (%Δ10P<25%). When the category classified by the %oIOP was analyzed, not only rs3753380 but also rs3766355, a SNP in intron 1, were associated with the degree of response to latanoprost. A promoter assay with a reporter luciferase gene revealed that the C allele of rs3766355 and T allele of rs3753380 were found in constructs with lower transcriptional activity of the FP receptor gene.rs3753380 and rs3766355, SNPs in the promoter and intron 1 regions of the FP receptor gene, correlate with a response to short-term latanoprost treatment in normal volunteers. The genotype of these SNPs may be an important determinant of variability in response to latanoprost.<br />研究課題/領域番号:17591826, 研究期間(年度):2005-2006<br />出典：「ラタノプロストの眼圧下降作用を規定する遺伝子多型の解析」研究成果報告書 課題番号17591826 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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辻, 彰 ; Tsuji, Akira
概要:
本研究は、薬物の体内動態に影響を与えるトランスポーター群の多様な薬物構造認識・輸送機構を小腸、腎臓、肝臓、脳などの特定臓器に焦点を当て、臓器レベル、細胞レベル、オルガネラレベル、分子レベル、遺伝子レベルで解明し、薬物動態の臓器普遍性または臓
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器特異性を明確にすることを目的として、1)PEPT1、OCTN1、OCTN2、NPT1等について、各トランスポーター発現細胞における詳細なin vitroでの分子構造認識・輸送特性を明らかにした。2)有機アニオン系、有機カチオン系、ペプチド系等の薬物に対して生体に備わった物質輸送、蓄積、排泄機構の組織、細胞および細胞膜レベルでの検討を行った。3)それらのin vivo、in vitro実験の情報を元にした新規トランスポーター群(mOCTN1,mOCTN2,mOCTN3,OATP-B、OATP-C、OATP-D、OATP-E)のクローニングに成功した。4)クローニングしたトランスポーターに対する抗体の作成とそれを用いた組織内および極性細胞における細胞内局在性を明らかにするとともに、発現細胞を作成してその輸送特性を明らかにし、生体の種々生体物質および薬物輸送における役割について検討した。5)血液脳関門の持つ輸送機構の詳細を明らかにするため、不死化ラット脳毛細血管内皮細胞株を確立し、種々トランスポーターの機能発現を確認した。中枢移行性の少ない種々ニューキノロン抗菌薬やH1-アンタゴニストの輸送機構とABCトランスポーターの関与を明らかにした。6)OCTN2やOATP-C等のSNPsの機能特性を明らかにした。7)トランスポーターを発現するアデノウイルスベクターを構築し、本組換えウイルスをラットおよびマウスに投与することによって肝臓や血液脳関門に新たな薬物輸送活性を付与することに成功した。本研究によっていくつかの薬物の体内動態に及ぼすトランスポーターの意義が明確にされた。本研究の成果は、今後、合理的な医薬品の分子設計の提言し、臓器標的化を指向したドラッグデリバリーシステムの開発に役立てて行く必要がある。<br />The author' s research on transporter-mediated pharmacokinetics focuses on the molecular functional characteristics of drug transporters including oligopeptide transporter, monocarboxylic acid transporter, anion transporter, organic cation transporters, organic cation/carnitine transporters (OCTNs) and the ATP-binding cassette transporters P-glycoprotein and MRP2. We have successfully demonstrated that the transporters play important roles in the influxes and/or effluxes of drugs in intestinal and renal epithelial cells, hepatocytes and brain capillary endothelial cells that form the blood-brain barrier. In the systemic carnitine deficiency (SCD) phenotype mouse model, juvenile visceral seatosis (jvs) mouse, a mutation in the OCTN2 gene was found. Furthermore, several types of mutation in human SCD patients were found, demonstrating that OCTN2 is a physiologically important carnitine transporter. OCTNs transport not only carnitine but also various organic cationic drugs in a sodium-independent manner. It is suggested that OCTNs are multifunctional transporters for the uptake of carnitine into tissue cells and at the same time for the elimination of intracellular organic cationic drugs. In this research term, novel cDNA of organic anion transporters i.e., OATP-B, OATP-D and OATP-E have been isolated and functionally characterized. Furthermore, single nucleotide polymorphism of OATP-B, OATP-C and OCTN2 in the Japanese population was analyzed. Although more data should be collected, such information will enable us to establish ultimate drug delivery system.<br />研究課題/領域番号:12307057, 研究期間(年度):2000-2002<br />出典：「薬物トランスポーター群の分子認識・輸送の多様性に基づいた臓器移行性の制御」研究成果報告書 課題番号12307057 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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中嶋, 美紀 ; Nakajima, Miki
概要:
金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所<br />日本人におけるmiRNA-SNPを網羅的に解析し、健常人における遺伝子頻度に人種差が認められるか、がん患者における分子標的薬の副作用または罹患リスクのバイオマーカーとしてmiR-SNP
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を利用できるか、明らかにすることを目的とした。約1,900種類のpre-miRNAを対象としたNGS解析の結果、平均して一人あたり150種類のmiRNA-SNPが認められ、既報の遺伝子頻度と比較して人種差が認められるもの存在した。健常人と非細胞肺がん、大腸がん、成人T細胞白血病/リンパ種患者で遺伝子頻度に有意差が認められるmiRNA-SNPも複数認められ、がんの罹患マーカーとして利用できる可能性が示された。<br />We analyzed the miRNA-SNPs in Japanese subjects targeting 1,900 pre-miRNAs to investigate whether there are ethnic differences in their allele frequencies, and to identify biomarkers, which are useful to predict adverse reactions of anti-cancer drugs or incidence of cancers. Approximately 150 miRNA-SNPs were found in a person on average for healthy subjects and cancer patients. We found several miRNA-SNPs whose frequencies were significantly different with in global populations, suggesting ethnic differences. We identified miRNA-SNPs whose frequencies were different between healthy subjects and non-small cell lung cancer, colorectal cancer, or adult T-cell / leukemia patients. These miRNA-SNPs can be biomarkers of incidence of each cancer.<br />研究課題/領域番号:15K14999, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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東, 朋美 ; Higashi, Tomomi
概要:
金沢大学附属病院<br />卵巣癌は近年増加しているが,リスクファクターとなる生活習慣や環境要因が特定されず,早期発見も難しいため悪性化しやすい癌として知られる。代表者らは卵巣癌で高発現しているLTBP-1L(Latent TGF-β Bi
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nding Protein-1L)に着目して解析を進めてきた(Higashi T, et. al.2001)。昨年度までに,LTBP-1L遺伝子のプロモーター配列上に新規の一塩基多型(SNP)を発見し,遺伝子型が転写因子Sp1との結合力に影響し,LTBP-1L蛋白の発現量に有意な差が生じること,さらに特定のSNPの存在が癌症例の術後生存率の低下と相関することを明らかにした(Higashi T, et. al.2006)。本年度は癌細胞で発現したLTBP-1L蛋白の役割と作用機序を明らかにするために, まず卵巣癌培養細胞株JHOM-1において, RNA干渉によるLTBP-1Lの発現抑制を試みた。LTBP-1LのsiRNAを3種類設計し,種々の導入条件をリポフェクション法により検討した結果,LTBP-1L mRNA発現を90%抑制する条件を見い出した。そしてWST-1を用いたアッセイにより,LTBP-1L遺伝子の発現を抑制すると,細胞増殖と生存能が減少することがわかった。したがって,癌細胞で高発現しているLTBP-1Lは,細胞増殖能の活性化を通じて,癌の悪性化に寄与している可能性が示唆された。そこで次にLTBP-1L cDNAの全長を含む4287bpをpIRESneo3ベクター(clontech)に組み込み,細胞でLTBP-1Lを強制発現させるための発現ベクターを構築した。今後この発現ベクターを用いた強制発現実験とRNAi干渉による発現抑制実験により,LTBP-1L機能解析を進めていく必要がある。<br />研究課題/領域番号:18790377, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「卵巣癌に特異的に発現する蛋白の発現調節解析と悪性化・予後への作用機序の解明」研究成果報告書 課題番号18790377（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18790377/)を加工して作成
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古川, 仭 ; Furukawa, Mitsuru
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />背景(昨年までの成果):1)上咽頭がん患者のMMP1プロモーター領城-1607bpにおける一塩基多型(SNP)を解析した結果、本方法にて45例中43例にタイピングが可能であった。そして、患者の臨床デー
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タと比較し、とくに、粗生存率・無病生存率を中心とした各種データと遺伝子型との関連性について検定したところ1G/1G群の予後は有意に良いことが判明した。2)上咽頭癌患者においてはと2G/2G遺伝子型を有する比率が有意に高いことが判明した(P=0.02)3)各々の遺伝子型でLMP1蛋白レベルでの発現とMMP1の発現が相関しないことが判明した。本年は1)1Gアレルと2Gアレルの-1607bpを含むオリゴDNAを合成し、試験管内で合成したEts-1と混合してゲルシフトアッセイを行った。。その結果、Ets-1/1G混合試料は速やかに移動したのに対してEts-1/2G混合試料は緩やかに移動した。すなわち、Ets-1と1G配列は結合しなかったのに対して、Ets-1と2G配列は結合したことが判明した。2)1G/1G,1G/2G,2G/2Gおのおのの遺伝子型MMP-1プロモーターを挿入したレポータープラスミドとLMP1を同時に発現させると、2Gアレルを含むプロモーターからの転写が有意に高く活性化されることが判明した。この際にはLMP1がEts-1を誘導し、Ets-1がMMP-1プロモーター1607領域のGGAAT配列を介してMMP-1の転写活性化を促進することが判明した。以上よりEBVがん遺伝子LMP1によるMMP-1発現はMMP-1プロモーター1607一塩基多型により影響を受けることが判明した。<br />The Epstein-Barr Virus (EBV) latent membrane protein 1 (LMP1) has a significant role in several malignancies, including nasopharyngeal carcinoma (NPC). LMP1 is principal onco-protein, and we have shown that it also induces a set of factors that mediated invasion, angiogenesis and metastasis. Matrix metarolloproteinase-1 (MMP1) is also involved in several malignancies. A single guanine insertion polymorphism (2G) in the MMP1 promoter creates an Ets binding site that causes high levels of transcription and correlates with risk for some malignancies. Here, we evaluate the impact of this 2G insertion type on NPC. We genotyped 44 Japanese and 39 Taiwanese NPC patients, as well as 58 Japanese and 23 Taiwanese healthy controls. The proportion of 2G homozybotes was higher in the NPC groups than controls (Japanese : p= 0.02, odds ratio (OR) =2.49 ; Taiwanese : p= 0.02, OR= 3.66). An analysis of overall survival rates in the patients with NPC, and the 1G/1G genotype disclosed a favorable prognosis (5-year survival rate = 100%, P= 0.04). Multivariate analysis showed that 1G/1G has independent prognostic significance. We also examined whether LMP1 enhances MMP1 expression in epithelial cells in culture. LMP1-transfected cells with 2G/2G genotype expressed MMP1, which was abolished by activator protein-1(AP1) dominant-negative (DN) and Ets-DN. LMP1 also induced active MMP3, which can cleave latent MMP1, and AP-1 DN-and Ets-DN suppressed the MMP3 expression. These results suggest that LMP1-induced MMP1 and MMP3 are closely linked and show that LMP1 activates MMP1 via an Ets binding site formed by 2G, which is a candidate marker for both risk and prognosis of NPC.<br />研究課題/領域番号:16390487, 研究期間(年度):2004 – 2006<br />出典：「上咽頭がんにおけるマトリックスメタロプロテアーゼ1プロモーター遺伝子多型と転移能」研究成果報告書 課題番号16390487（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-16390487/163904872006kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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