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小西, 道雄
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中沼, 安二 ; Nakanuma, Yasuni
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />慢性肝疾患では、門脈域内、線維性隔壁部に線維化がみられ、この部での線維化の機序として肝小葉内で活性化した肝星細胞(筋線維芽細胞)の遊走が重要と考えられている。本年度は、胆道系疾患である先天性肝線維症(
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CHF)での線維形成細胞と検討した。対照は慢性ウイルス性肝炎,アルコール性肝線維症/肝硬変の計74例。CHFは、門脈域を中心とした進行性の肝線維化および大小の肝内胆管の増殖と拡張を特徴とする。以下の成績と結論が得られた。1.対照肝では、線維性に拡大した門脈域や隔壁に多数の筋線維芽細胞がみられ、肝実質内でも活性化星細胞が多数みられ、これらは相互に移行していた。CHFでは、肝実質内で活性化星細胞は殆どみられなかったが、拡大した門脈域には多数の筋線維芽細胞がみられた。対照肝では、活性化した肝星細胞が門脈域へ遊走し、線維形成に参画すると考えられた。CHFでは、門脈域内の小血管周囲の未熟な間葉細胞(造血系ステム細胞に由来する可能性が高い)が筋線維芽細胞に分化すると考えられた。2.CHFでの線維化には、heparan sulfate proteoglycan(HSPG)がび漫性に沈着し、connective tissue growth factor(CTGF)を保持していた。CTGFが、血管周囲の未熟間葉細胞を刺激し、筋線維芽細胞へと分化させ、これが門脈域での持続的な線維化に関連すると考えられた。3.今回の検討で、特殊な疾患では、造血系ステム細胞が肝線維化に関連する筋線維芽細胞へと分化することが示唆された。一般的な慢性肝疾患では、肝星細胞の活性化と遊走が重要と考えられた。<br />研究課題/領域番号:14657045, 研究期間(年度):2003 – 2004<br />出典：「造血系ステム細胞は肝線維化に関連するか: 人体材料および培養系を用いた検討」研究成果報告書 課題番号14657045（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14657045/)を加工して作成
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常山, 幸一 ; Tsuneyama, Koichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />1.肝内結石症胆管上皮へのstem cell factor(SCF)の異常発現肝内結石症、及び対照肝疾患において、門脈域へのSCFの発現を免疫組織学的に検討した。SCFは肝内結石症の拡張胆管に強く発現
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していたが、非拡張胆管部に発現は見られなかった。原発性硬化性胆管炎では、約20%で、胆管上皮にSCFが発現していたが、正常肝や、対照肝疾患では、上皮へのSCFの発現は1例も見られなかった。2.肝内結石症胆管上皮、及び周囲線維化部位の肥満細胞における肥満細胞の動態肝内結石症、原発性硬化性胆管炎のいずれにも、拡張胆管周囲の線維化部位に肥満細胞の著明な浸潤が認められた。正常肝や、対照肝疾患では、胆管周囲への肥満細胞浸潤は目立たなかった。二重染色の結果、浸潤肥満細胞はほぼ全例がSCFのレセプターであるc-kit陽性であり、胆管上皮のSCF発現と有意に相関していた。3.肝内結石症胆管上皮、及び周囲線維化部位における線維化関連因子(b-FGFやTNFーα)の発現浸潤肥満細胞における線維化関連因子の発現を二色染色で検討した。多くの肥満細胞は、線維化促進因子として知られるb-FGFやTNF-αを同時に発現していたが、胆管上皮自身は陰性であった。胆管周囲の線維化促進に、肥満細胞が重要な役割を果たしていると考えられた。肝内結石症において胆管上皮に異常発現したSCF が、c-kitを有する肥満細胞を集蔟・活性化し、線維化促進因子の産性・放出を誘導する可能性が示唆された。4.肝内結石症の胆管周囲線維化部位におけるヘパラン硫酸プロテオグリガン(HSPG)の性状胆管周囲の線維化部位では HSPG の増性が顕著であった。HSPGは、b-FGFやヘパリン結合部位を有するケモカイン等と結合し、それらの物質を大量にプールすることで、肝線維化の遷延化に関わっている可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:10770074, 研究期間(年度):1998 – 1999<br />出典：「慢性胆管炎・特に肝内結石症での胆管硬化と肥満細胞との関連性・胆管上皮でのStem Cell Factorの発現を中心にして」研究成果報告書 課題番号10770074（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10770074/)を加工して作成
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論文
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常山, 幸一 ; Tsuneyama, Koichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />再生医学の時代と言われる21世紀を迎え、各臓器に特徴的な幹細胞の研究が進み、発生や病態形成・修復に果たす役割が明らかにされつつある。肝臓においてはヒト骨髄移植症例やげっ歯類を用いた検討で、ドナー骨髄由
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来の細胞が胆管上皮に分化する可能性が示唆されている。しかしながらヒト肝幹細胞「候補」の組織内分布は明らかではなく、その存在には未だ異論も多い。我々は肝細胞の再生が遷延された場合にstem cellの活性が亢進すると考え、広汎性肝壊死の剖検症例を用い、stem cellのマーカーとされるc-kit、CD34両陽性細胞の分布を検討した。検討の結果、げっ歯類に見られるようなc-kit、CD34両陽性細胞は肝内のいずれの部位にも認められなかった。胆管上皮内には種々の程度にc-kit単独陽性細胞が認められたが、それらは全例トリプターゼを共発現する肥満細胞であった。stem cell factorは胆管に種々の程度に発現していた。胆管上皮内に見られるc-kit陽性細胞の殆どは幹細胞からの移行細胞ではなく、肥満細胞の上皮内浸潤像であると考えられた。次に肝細胞癌、胆管細胞癌、扁平上皮癌等への多様な分化傾向を示す肝腫瘍の1例について、stem cell cancerの可能性を検討した。種々の腫瘍構成成分は互いに肝細胞癌との移行像を示しており、移行部では肝細胞や胆管上皮、扁平上皮の各種組織特異抗体の複数に陽性となる細胞が認められた。いずれの部位にもc-kit、CD34両陽性細胞は認められなかった。肝細胞は癌化などの特殊な状況下では化生、あるいは脱分化を呈して他の組織型を示すポテンシャルを有すると解釈される結果であり、ヒト肝幹細胞の検証には、発生や種々の疾患を考慮した更なる基礎的検討が必要であると考えられた。<br />研究課題/領域番号:12770085, 研究期間(年度):2000-2001<br />出典：「ヒト肝臓の幹細胞の研究:c-kit 受容体-stem cell factor系の発現を中心に」研究成果報告書 課題番号 12770085（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-12770085/)を加工して作成
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