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大成, 永人
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野村, 素弘
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川野, 充弘
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山岸, 昌一
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山嶋, 哲盛 ; 山本, 信二郎 ; Friede, Reinhard L.
概要:
A comparative study was made of the capsular vessels of acute subdural hematoma in its chronic healing stage and those of chronic subdural hematoma. In acute subdural hematoma in the chronic healing stage, the capsular vessels were formed
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secondary to hematoma. Microscopically, they were often streamlined with perivascular lymphocytic cuffings. They had scant blood components and demonstrated almost no perivascular hemorrhage. Electronmicroscopically, the endothelial cells were thick with numerous swollen mitochondria, enlarged rough endoplasmic reticula and free ribosomes. The capsular vessels seemed to be tight, as the endothelial cells were coated by fibrinoid material and had numerous tight junctions. In the chronic subdural hematoma, the capsular vessels or sinusoids were formed preceding hematoma. Microscopically, their lumina showed balloon-like enlargement and were surrounded by flattened endothelial cells. They had both perivascular hemorrhage and accumulation of various inflammatory cells. Electronmicroscopically, the endothelial cells were thinner and some had clear cytoplasms. Most characteristic was the frequency of endothelial gap junctions. The sinusoids seemed to be fragile, playing an important role in the enlargement of this hematoma.
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森下, 英理子 ; Morishita, Eriko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />【目的】ヘムオキシゲナーゼ(HO)はヘム分解の律速酵素であると同時に、細胞を酸化ストレスかによる傷害から守る細胞保護蛋白である。われわれが経験した世界第一例のHO-1欠損症患者は、持続する発熱、肝腫大
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、血管内皮傷害による溶血性貧血、DIC様の著明な凝固・線溶系の充進を認め、さらには単球系の機能異常も認めた。そこで、今回の研究は、HO-1が血栓形成阻害に果たす役割を末梢血単球、血管内皮細胞(HUVEC)を用いて、明らかにすることを目的とした。【方法】1)ヘミン単独刺激の影響:HUVECにHO-1誘導剤であるヘミン(100μM)を添加し、2〜8時間培養後HO-1、組織因子(TF)、PAI-1、トロンボモジュリン(TM)の各mRNA量を測定した。2)TNF-α刺激に対するHO-1の効果:HUVECにヘミンを添加した群と添加しない群を作製し6時間培養後洗浄、その後さらにTNF-α(10ng/ml)を添加し0.5〜3時間培養後、HO-1、TF、PAI-1、TMの各mRNA量を測定した。それぞれのmRNAは細胞からtotal RNAを抽出後、リアルタイムPCR法を用いて測定した。【結果】1)ヘミン単独刺激により、HO-1、TF、TM mRNA発現は増加し、PAI-1 mRNA発現は低下した。2)ヘミン刺激群では、非刺激群と比べてHO-1、TM mRNA発現は増加し、TF、PAI-1 mRNA発現は低下した。【考察】ヘミン刺激でHO-1を誘導した後、炎症性サイトカインであるTNF-α刺激を加えたところ、HO-1を誘導していない群に比べてTM mRNA発現は増加し、TF、PAI-1 mRNA発現は低下した。以上の結果より、炎症性ストレス下において血管内皮細胞でHO-1が高発現していると、TF、PAI-1 mRNAの発現が抑制され、またTM mRNAの発現も促進され、結果として血栓形成抑制作用を示す可能性が示唆された。<br />Heme oxygenase (HO) plays a central role heme metabolism. At the same time, it protects cells from injury evoked by various oxidative stresses. A detailed analysis of the first case of HO-1 deficiency revealed that HO-1 is involved in the protection of multiple tissue and organs. Laboratory data in the patient were remarkable with hypercoagulable and heperfibrinolytic state. To see if the hypercoagulable state is directly caused by HO-1 deficiency, we examined the effect of HO-1 in endothelial cells in vitro.In the first experiment, HUVEC was stimulated with hemin and mRNA and antigens for HO-1 and some of the parameters of coagulation/fibrinolysis were examined. Hemin stimulation induced significant levels of HO-1 production. Tissue factor (TF) production was minimum even after 8hrs of stimulation. Importantly, hemin stimulation reduced PAI-1 production more than half after 4hrs. In the second experiment, HO-1 production was induced by hemin prior to stimulation of HUVEC with TNF-a. Prior exposure to hemin induced significantly HO-1 production, but TNF-cc alone could not induce HO-1 in HUVEC. Although stimulation with TNF-α enhanced productions of both TF and PAI-1, they were significantly inhibited by prior treatment with hemin. These results indicate that hemin exert inhibitory effect on TF and PAI-1 through HO-1 production.<br />研究課題/領域番号:18590523, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「生体侵襲時におけるヘムオキシゲナーゼ-1を介する血栓形成制御機構め解明」研究成果報告書 課題番号18590523（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18590523/185905232007kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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高倉, 伸幸 ; Takakura, Nobuyuki
概要:
金沢大学がん研究所<br />造血幹細胞を用いた再生医療への応用のため、効率のよい幹細胞の試験管内増幅にむけ造血幹細胞の未分化性の維持や自己複製等の幹細胞性の維持の分子機序を我々が以前より造血幹細胞、血管内皮細胞に共に発現し、幹細胞の増殖機
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構に関与することをそのノックアウトマウスにおいて解明してきたレセプター型チロシンキナーゼTIE2の機能解析を中心に行なった。胎児肝や成体骨髄など造血組織では造血幹細胞の増殖が血管内皮細胞近傍で生じることが明らかになった。これら造血幹細胞はTIE2ばかりでなくTIE2の結合因子アンジオポエチン-1(Ang1)を分泌することが判明した。そこでTIE2が恒常的に活性化するTIE2の変異cDNAを作成しTIE2の詳細な機能を解析した。その結果TIE2の活性化は細胞死の抑制、細胞周期の遅延化、細胞外マトリックスへの細胞接着の増強を誘導することが判明した。さらに、TIE2が活性化する血管内皮細胞と血液細胞は選択的に接着することが明らかになり、造血幹細胞の分泌するAng1が内皮-造血幹細胞間の接着に関与し、これが引き金となり幹細胞の自己複製が誘導されると考察された。以上の研究結果に立脚し、TIE2の活性化により制御をうける分子につきマイクロアレイ法を用いて複数の遺伝子単離に成功した。我々がE11と呼ぶ新規の転写因子は極々の臓器の幹細胞レベルの細胞に発現し、本遺伝子のノックアウトマウスでは造血幹細胞の発生する9.5日目にはすでに胎生致死であることが判明した。今後造血細胞特異的なE11のノックアウトマウスを作成して造血幹細胞における機能を詳細にする。また、幹細胞、血管内皮細胞の接着に関わると考えられる分子の候補としてgalectin-3を単離した。今後galectin-3をTDB2遺伝子のプロモーター制御下で過剰発現するマウスを作成し、造血幹細胞性に与える影響を観察する。<br />For regeneration therapy using hematopoietic stem cells(HSCs), it is necessary to expand HSCs in vitro effectively. We tried to analyze the self-renewal and maintenance of immature phenotype so called, "HSC's stemness" for in vitro expansion of HSCs. In this experiment, we focused on receptor tyrosine kinase, TIE2,which is expressed on both HSCs and endothelial cells(ECs).We found that proliferation of HSCs are observed near ECs forming capillary in hematopoietic organ, such as fetal liver, bone marrow and so on and such HSCs produce angiopoietin-1(Ang1), a ligand for TIE2. Then, we analyzed the function of TIE2 for sternness by using constitutively active form of TIE2. Result showed that TIE2 activation promote several kinds of biological phenomena such as anti-apoptosis, delay of cell cycle, and enhancement of cell adhesion to matrix. Moreover, upon an activation of TIE2 on ECs and hematopoietic cells(HCs), those cells selectively adhered with each other tightly. This suggests that Ang1 from HSCs stimulates TIE2 on both HSCs and ECs in the foci and becomes trigger for cell adhesion and stemness of HSCs.Based on these experiments, we tried to isolate TIE2 activation associating gene using micro-array methods and obtained several candidate genes. E11, a novel gene of putative transcriptional factor, expresses on several stem cells in variety of organ and targeted disruption of this gene led to early embryonic lethality before HSCs develop. We will try to establish knock out mice those have HSCs specifically disrupted of E11 gene and analyze this gene in hematopoiesis precisely. Moreover, we isolated a candidate gene, galectin-3, that may associate with cell adhesion between HSCs and ECs. We have started to generate a transgenic mice expressing galectin-3 on HSCs and ECs under the transcriptional control of TIE2 promoter and will analyze the stemness of HSCs using this mice.<br />研究課題/領域番号:13470207, 研究期間(年度):2001 – 2003<br />出典：「造血幹細胞の発生・自己複製に関わる分子クローニングとその機能解析」研究成果報告書 課題番号13470207（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-13470207/134702072003kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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山崎, 雅英 ; Yamazaki, Masahide
概要:
金沢大学附属病院<br />平成12年度の研究では,抗リン脂質抗体症候群(APS)の主要な抗体の1つであるループスアンチコアグラント(LA)のうち,抗プロトロンビン抗体(anti-PT)には結合プロトロンビンの種特異性,抗体とプロトロンビン
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の結合様式の相違より4種類のanti-PTが存在し,個々のanti-PTが血管内皮・単球・血小板の抗血栓性・易血栓性に及ぼす影響につき検討した.LAにはanti-PTの他,もう一つの主要抗体として抗β2-glycoproteinI抗体(aβ_2GPl)が存在する.そこで平成13年度ではこのaβ_2GPlの血管内皮。単球・血小板に及ぼす影響につき検討し臨床症状との関連を比較した.(1)本人の了承を得て採血したLA陽性血漿よりProtein Gカラムおよびヒトβ2-GPl affintyカラムを用いてaβ_2GPlを精製した.(3)その結果,aβ_2GPlはHUVECのProtein C活性化作用を有意に抑制したが(P<0.01),血管内皮のTF産生作用・plasminogen activator inhibitor(PAl-1)産生作用には有意の影響は与えなかった.また単球のTF活性にも有意の影響は与えなかった.一方,aβ2GPlは血小板活性化を有意に亢進した(Pく0.05).(4)これまでの検討で,LAのうちaβ_2GPlを有する症例では動・静脈血栓症発症危険度が有意に高値であったもののヒトプロトロンビン結合型anti-PT(type-1)と比較すると危険率は低地であった.平成13年度の研究より,aβ2GPlの血栓形成機序は血管内皮のProtein C活性化抑制効果および血小板活性化促進作用によるものと考えられたがその効果はanti-PT(type1)より軽度であった.今後,LAをsubtypeに分類することにより個々の症例の血栓症発症の予知が可能となる可能性が示された.<br />研究課題/領域番号:12770559, 研究期間(年度):2000-2001<br />出典：「抗リン脂質抗体症候群における抗プロトロンビン抗体の多様性の病的意義の解明」研究成果報告書 課題番号 12770559（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-12770559/)を加工して作成
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