1.

論文
論文
1. Retinoid X receptor α in human liver is regulated by miR-34a
Oda, Yuki ; Nakajima, Miki ; Tsuneyama, Koichi ; Takamiya, Masataka ; Aoki, Yasuhiro ; Fukami, Tatsuki ; Yokoi, Tsuyoshi
出版情報: Biochemical Pharmacology.  90  pp.179-187,  2014-07-15.  Elsevier
URL: http://hdl.handle.net/2297/41503
概要: Retinoid X receptor α (RXRα) forms a heterodimer with numerous nuclear receptors to regulate drug- or lipid-metabolizing … enzymes. In this study, we investigated whether human RXRα is regulated by microRNAs. Two potential recognition elements of miR-34a were identified in the RXRα mRNA: one in the coding region and the other in the 3′-untranslated region (3′-UTR). Luciferase assays revealed that miR-34a recognizes the element in the coding region. The overexpression of miR-34a in HepG2 cells significantly decreased the endogenous RXRα protein and mRNA levels. The stability of RXRα mRNA was decreased by the overexpression of miR-34a, indicating that miR-34a negatively regulates RXRα expression by facilitating mRNA degradation. We found that the miR-34a-dependent down-regulation of RXRα decreases the induction of CYP26 and the transactivity of CYP3A4. miR-34a has been reported to be up-regulated by p53, which has an ability to promote liver fibrosis. The p53 activation resulted in an increase of the miR-34a level and a decrease of the RXRα protein level. In addition, the miR-34a levels in eight fibrotic livers were higher than those in six normal livers, and the reverse trend was found for the RXRα protein levels. An inverse correlation was observed between the miR-34a and the RXRα protein levels in the 14 samples. Taken together, the data show that miR-34a negatively regulates RXRα expression in human liver, and affects the expression of its downstream genes. This miR-34a-dependent regulation might be the underlying mechanism responsible for the decreased expression of the RXRα protein in fibrotic livers. © 2014 Elsevier Inc. 続きを見る
2.

論文
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2. p53癌抑制遺伝子変異検索の膵癌診断
渡邊, 弘之 ; 山口, 泰志 ; 澤武, 紀雄
出版情報: 胆と膵 = The Biliary tract & pancreas.  20  pp.757-763,  1999-09-01.  医学図書出版
URL: http://hdl.handle.net/2297/40638
概要: 膵癌では胃癌や大腸癌のように生検が行えないことが, その早期診断や鑑別診断を困難にしているが, K－rasコドン12の変異が高率にみられることに注目し, 膵液中K－ras変異の検出が試みられている. しかし, その陽性率は高いものの, 偽陽 … 性がかなりみられ, 癌特異性が問題になっている. このような点を補完し, 膵液中DNA診断の向上を目指して, 私共は, p53癌抑制遺伝子変異の有無をnon－RI－SSCP法にて検討している. 本法によるp53遺伝子変異（エクソン5～8）は膵癌の42.3%（11/26）に認められている. 一方, 粘液産生膵腫瘍（腺腫）4例と慢性膵炎16例の膵液には同変異は検出されず, その癌特異性は非常に高い. また, K－ras変異陰性例にもp53変異陽性例がみられ, K－ras変異と組み合わせることにより, 膵癌の遺伝子診断が向上する. 続きを見る
3.

論文
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3. Impact of MDM2 single nucleotide polymorphism on tumor onset in head and neck squamous cell carcinoma
Nakashima, Masashi ; Kondo, Satoru ; Shimizu, Yoshinori ; Wakisaka, Naohiro ; Murono, Shigeyuki ; Furukawa, Mitsuru ; Yoshizaki, Tomokazu
出版情報: Acta Oto-Laryngologica.  128  pp.808-813,  2008-07-01.  Taylor & Francis
URL: http://hdl.handle.net/2297/10937
概要: 金沢大学附属病院耳鼻咽喉科・頭頸部外科<br />Conclusions. The GG genotype of MDM2 SNP309 is associated with an earlier onset of head and nec … k squamous cell carcinoma (HNSCC) in the Japanese population. SNP309 may be a key factor in the tumorigenesis of HNSCC as well as other hereditary or sporadic tumors. Objective. This study was designed to evaluate the association between the single nucleotide polymorphism (SNP) 309 in the MDM2 gene with HNSCC. An MDM2 protein down-regulates the p53 pathway. Recently, an important SNP was discovered in the MDM2 promoter region, which could affect the tumorigenesis of HNSCC by attenuation of the p53 pathway. Patients and methods. Patients with 103 HNSCCs were genotyped using direct sequencing and real-time PCR. The relationship between the SNP309 genotypes and the clinicopathological features was statistically analyzed. Results. The number of patients genotyped to TT, TG, and GG was 29 (28%), 46 (44.7%), and 28 (27.2%), respectively. The average age at tumor onset was 65.6 years for TT, 62.9 years for TG, and 56.7 years for GG. The patients with the GG genotype had a significantly earlier tumor onset in comparison to those with the TT genotype (p=0.032). © 2008 Taylor & Francis.全文公開200907 続きを見る
4.

論文
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4. Down-expression of tumor protein p53-induced nuclear protein 1 in human gastric cancer
Jiang, Pei-Hong ; Motoo, Yoshiharu ; Garcia, Stephane ; Iovanna, Juan Lucio ; Pebusque, Marie-Josephe ; Sawabu, Norio
出版情報: World Journal of Gastroenterology.  12  pp.691-696,  2006-02-07.  WJG Press
URL: http://hdl.handle.net/2297/11862
概要: 金沢大学がん研究所<br />Aim: Overexpression of tumor protein p53-induced nuclear protein 1 (TP53INP1) induces G1 cell cycle arres … t and increases p53-mediated apoptosis. To clarify the clinical importance of TP53INP1, we analyzed TP53INP1 and p53 expression in gastric cancer. Methods: TP53INP1 and p53 expression were examined using immunohistochemistry in 142 cases of gastric cancer. The apoptosis of gastric cancer cells was analyzed using the TUNEL method. The relationship between the expression of TP53INP1 and clinicopathological factors was statistically analyzed. Results: TP53INP1 was expressed in 98% (139/142 cases) of non-cancerous gastric tissues and was down-expressed in 64% (91/142 cases) of gastric cancer lesions from the same patients. TP53INP1 expression was significantly decreased (43.9%) in poorly differentiated adenocarcinoma compared with well or moderately differentiated adenocarcinoma (81.6%). Cancers invading the submucosa or deeper showed lower positively (59.1%) compared with mucosal cancers (85.2%). Decrease or loss of TP53INP1 expression was significantly correlated with lymphatic invasion (54.3% vs 82.0% without lymphatic invasion) and node-positive patients (31.3% vs 68.3% in node-negative patients). P53 was expressed in 68 (47.9%) patients of gastric cancer, whereas it was absent in normal gastric tissues. A significant association was also observed between TP53INP1 status and the level of apoptosis in tumor cells: the apoptotic index in TP53INP1-positive tissues was significantly higher than that in TP53INP1-negative portions. Finally, when survival data were analyzed, loss of TP53INP1 expression had a significant effect in predicting a poor prognosis (P=0.0006). Conclusion: TP53INP1-positive rate decreases with the progression of gastric cancer. TP53INP1 protein negativity is significantly associated with aggressive pathological phenotypes of gastric cancer. TP53INP1 is related to the apoptosis of gastric cancer cells. The decreased expression of the TP53INP1 protein may reflect the malignant grade of gastric cancer and is regarded as an adverse prognostic factor. © 2006 The WJG Press. All rights reserved. 続きを見る
5.

論文
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5. がん抑制遺伝子p53機能喪失を伴った新規悪性胃がん病体モデルの作製と解析
大木, 理恵子
出版情報: 金沢大学がん進展制御研究所 共同研究成果報告書.  平成23年度  pp.4-5,  2012-04-01.  金沢大学がん進展制御研究所 = Cancer Research Institute of Kanazawa University
URL: http://hdl.handle.net/2297/35041
概要: 大島正伸教授が作製した消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse)は、100%の頻度で胃がん(adenocarcinoma)を発症する。また、この際に生じた癌は、p53遺伝子は野生型である事がこれま … でに判明している。そこで、本研究ではこのマウスをp53欠損マウスと掛け合わせ、胃がんにおいてp53遺伝子が持つ機能を解明する。p53喪失により、がんの悪性化が予測されるが、その悪性化にどのようなp53標的遺伝子群が関わるのか、明らかにしたいと考えている。これまでにp53を欠損した消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse)の作製に成功し、現在詳細な解析を行っている所である。 続きを見る
6.

論文
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6. 消化器がんの悪性化におけるがん抑制遺伝子p53 の役割
大木, 理恵子
出版情報: 金沢大学がん研究所 共同研究成果報告書.  平成22年度  pp.19-20,  2011-04-01.  金沢大学がん研究所 = Cancer Research Institute of Kanazawa University
URL: http://hdl.handle.net/2297/35034
概要: 大島正伸教授が作製した消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse)は、 100%の頻度で胃がん(adenocarcinoma)を発症する。また、この際に生じた癌は、p53 遺伝子 は野生型である事が … これまでに判明している。そこで、本研究ではこのマウスをp53 欠損マウ スと掛け合わせ、胃がんにおいてp53 遺伝子が持つ機能を解明する。p53 喪失により、がんの 悪性化が予測されるが、その悪性化にどのようなp53 標的遺伝子群が関わるのか、明らかにし たいと考えている。これまでに消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse) 及びp53 欠損マウスを導入し、現在、マウスの掛け合わせを行っている所である。 続きを見る
7.

論文
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7. がん抑制遺伝子p53機能喪失を伴った新規悪性胃がん病体モデルの
大木, 理恵子
出版情報: 金沢大学がん進展制御研究所 共同研究成果報告書.  平成24年度  pp.14-15,  2013-04-01.  金沢大学がん進展制御研究所 = Cancer Research Institute of Kanazawa University
URL: http://hdl.handle.net/2297/41790
概要: 大島正伸教授が作製した消化器がんモデルマウス(K19-Wnt1/C2mE transgenic mouse)は、100%の頻度で胃がん(adenocarcinoma)を発症する。また、この際に生じた癌は、p53遺伝子は野生型である事がこれま … でに判明している。そこで、本研究ではこのマウスをp53欠損マウスと掛け合わせ、胃がんにおいてp53遺伝子が持つ機能を解明する。p53喪失により、がんの悪性化が予測されるが、がんの悪性化をどのようにp53が抑制するか明らかにしたいと考えている。これまでにp53を欠損した消化器がんモデルマウスの作製に成功し、得られた胃がん組織と胃がん細胞の性質について詳細な解析を進めている。 続きを見る
8.

論文
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8. 癌進展過程における癌幹細胞様細胞の出現をpRbが抑制する
北嶋, 俊輔 ; Kitajima, Shunsuke
出版情報: 平成24(2012)年度 科学研究費補助金 若手研究(B) 研究成果報告書 = 2012 Fiscal Year Final Research Report.  2011 – 2012  pp.4p.-,  2013-04-24. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00059893
概要: 金沢大学がん進展制御研究所<br />がん抑制遺伝子Rbの不活性化は、がんの悪性進展過程において頻繁に観察される。これまでに私達は、p53が欠損したがん細胞において、Rbの不活性化により、がん幹細胞様細胞が出現することを明らかにした。RNA … sequenceにより遺伝子発現を解析した結果、Rb不活性化により誘導されるがん幹細胞様細胞群では炎症性サイトカインの発現が亢進していることが明らかになった。さらに遺伝子ノックダウン実験から、これら炎症性サイトカインの分泌さらにその下流のSTAT3活性化が、Rb不活性化によるがん幹細胞様細胞の誘導と炎症性がん微小環境の形成に寄与することが明らかになった。これは、Rb不活性化が、がん細胞の幹細胞性獲得というCell autonomousな作用のみならず、Non-cell autonomousな作用を介して、がんの悪性化を促進することを意味する。<br />Inactivation of Rb is frequently found during tumor progression. We found that Rb inactivation in p53 null background contributes to the acquisition of cancer stemness. RNA sequence analysis revealed that these cells exhibited signatures of inflammatory conditions. Knockdown experiments showed that sphere-forming activity induced by Rb depletion depend on activation of IL6 -STAT3 axis. Moreover, it seems that activation of STAT3 pathway induced by Rb inactivation directly cause an inflammatory tumor environment. These results are expected to provide some new insights into cell autonomous and non-cell autonomous function of Rb during tumor progression.<br />研究課題/領域番号:23701048, 研究期間(年度):2011-2012 続きを見る
9.

論文
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9. ユビキチン依存的タンパク質分解系に作用する低分子化合物の海洋資源からの探索
塚本, 佐知子 ; Tsukamoto, Sachiko
出版情報: 平成19(2007)年度 科学研究費補助金 特定領域研究 研究実績の概要 = 2007 Research Project Summary.  2006 – 2007  pp.2p.-,  2019-04-12. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00060179
概要: 金沢大学自然科学研究科<br />生体内で不要になったタンパク質は、ユビキチン化された後プロテアソームにより選択的に分解されるが、この分解系を阻害する物質が、新しい機序で作用する抗がん剤として期待されている。そして、私たちは、新規抗がん剤の … 開発を目指して、この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に、(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼであるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。一方で、ユビキチン系の構成因子であるE2の一つであるUbc13-Uev1A複合体の形成を阻害することにより、p53の作用が増強されると期待される。そして、海綿Leucetta microrhaphisの抽出物がUbc13-Uev1A結合阻害活性を示したので、活性物質の精製を行った。そして、以前、抗菌物質として報告されていたleucettamol Aを得ることができた。この成果については、現在論文を投稿中である。そして、2008年2月に行われたGordon Research Conference(Marine Natural Products)、および、2008年3月に横浜で行われた日本薬学会第128年会においても、成果報告を行った。さらに薬学会では、これまでに行った関連する成果について、シンポジウムにおいて講演を行った。一方、総説「展開するプロテアソーム阻害剤研究」が、実験医学増刊に掲載された。<br />研究課題/領域番号:18032033, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「ユビキチン依存的タンパク質分解系に作用する低分子化合物の海洋資源からの探索」研究成果報告書　課題番号18032033（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18032033/)を加工して作成 続きを見る
10.

論文
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10. ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的とする海洋生物由来の新規化合物の探索
塚本, 佐知子 ; Tsukamoto, Sachiko
出版情報: 平成17(2005)年度 科学研究費補助金 特定領域研究 研究概要 = 2005 Research Project Summary.  2005  pp.1p.-,  2018-03-28. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00060215
概要: 金沢大学自然科学研究科<br />生体内で不要になったタンパク質は,ユビキチン化された後,プロテアソームにより選択的に分解される。このユビキチン依存的タンパク質分解系は,細胞周期の進行,シグナル伝達,遺伝子発現制御,タンパク質の品質管理など … の多様な生命現象に関与している。そして,2003年にアメリカで,プロテアソーム阻害物質であるVelcadeが難治性多発性骨髄腫の治療薬として認可されており,さらに,海洋微生物由来のsalinosporamide Aの臨床試験が開始されることになっている。私たちは,新規抗がん剤の開発のために,ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的にして,この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に,(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体^<1)>及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素(別名E1酵素)に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼ(別名E3酵素)であるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。また、生薬のチモからもプロテアソーム阻害物質の単離に成功している。これら化合物の中で、Hdm2拮抗剤はp53の安定化を誘導し、その結果としてがん細胞の増殖を防ぐ効果が期待できるので、副作用の少ない新しいタイプの抗がん剤として有望であると考えられる。<br />研究課題/領域番号:17035035, 研究期間(年度):2005<br />出典：「ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的とする海洋生物由来の新規化合物の探索」研究成果報告書　課題番号17035035（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17035035/)を加工して作成 続きを見る