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長谷川, 稔
概要:
金沢大学医学部医学科
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濱口, 儒人
概要:
全身性強皮症（Systemic sclerosis : SSc）は皮膚をはじめ内臓諸臓器に線維化を生じる．その病因は不明であるが，抗核抗体が高率に検出されることから自己免疫疾患に位置づけられる．SScの病態における抗核抗体の役割は未だ明らか
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ではないが，個別のSSc特異的あるいはSSc関連自己抗体は特徴的な臨床像と密接に結びついているため，SScの診療において自己抗体を同定することは，病状の把握と臨床経過，予後の推測に重要である．SScでみられる自己抗体として代表的なものは抗セントロメア抗体，抗トポイソメラーゼI抗体，抗RNAポリメラーゼ抗体であるが，抗Th/To抗体，抗U3RNP抗体，抗human upstream-binding factor (hUBF）抗体，抗セントリオール抗体，抗U1RNP抗体，抗Ku抗体，抗PM-Scl抗体なども頻度は低いながら特徴的な臨床像を有しているため重要な抗体である．SScでみられる自己抗体の頻度には人種差があり，これは自己抗体が特定のHLAと相関していることが一因と考えられている．SScにおける自己抗体の同定は手技の煩雑な免疫沈降法を要するものが多く，ELISA法が利用できる自己抗体は限られている．簡便に測定できる測定法の開発が望まれる． Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disorder characterized by microvascular damage and excessive fibrosis of the skin and internal organs with autoimmune background. One representative feature of the immunological abnormalities in SSc patients is the presence of antinuclear antibodies (ANA). More than 90% of patients with SSc are positive for ANA. Although a role of ANA in the pathogenesis in SSc remains unclear, the particular ANA are often indicative of clinical feature, disease course, and overall severity. Therefore, subgrouping patients based on the type of autoantibodies present can be useful in diagnosis and management. Anticentromere antibody (ACA), anti-DNA topoisomerase I antibody (Ab), and anti-RNA polymerase Ab are the representative autoAbs found in patients with SSc. Other serum ANA found in SSc include anti-Th/To Ab, anti-U3RNP Ab, anit-human upstream-binding protein (hUBF) Ab, anti-centriole Ab, anti-U1RNP Ab, anti-Ku Ab, and anti-PM-Scl Ab. It is documented that the prevalence of SSc-related Abs and clinical characteristics of patients with SSc are influenced by ethnicity. Identifying several SSc-related Abs requires a complicated technique that include immunoprecipitation assay. Establishment of a system routinely available to screen ANA specificities such as enzyme-linked immunosorbent assay is needed.
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長谷川, 稔
概要:
全身性強皮症は，皮膚や内臓臓器の過剰な細胞外基質蛋白の沈着と血管障害により特徴づけられる自己免疫疾患である．その病態はいまだ不明であるが，ほとんどの症例がレイノー現象という虚血再還流による臨床症状で発症する．繰り返すレイノー現象による血管内
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皮細胞障害がトリガーとなって，組織への細胞浸潤，浸潤細胞からのサイトカイン産生が生じ，組織の線維化が生じる可能性が考えられる．これらの過程において，ケモカインは白血球の浸潤，活性化とそれに引き続く浸潤細胞と線維芽細胞との相互作用などを介して，重要な役割を果たしているものと考えられる．これまでに，強皮症やそのモデルマウスにおいて多様なケモカインの発現異常や病態への関与を示唆する知見がみられるが，中でもmonocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2）とその受容体であるCCR2の役割が重用視されている．本総説では，これまでに報告されている各種ケモカインの強皮症において想定される役割について概説する． Systemic sclerosis (SSc, scleroderma) is an autoimmune disease characterized by excessive extracellular matrix deposition and vascular injury in the skin and internal organs. Although the pathogenesis remains unclear, Raynaud's phenomenon, a kind of ischemia-reperfusion, usually precedes the development of skin sclerosis. Therefore, it is possible that endothelial cell injury caused by recurring ischemia-reperfusion induces inflammatory cell infiltration and subsequent cytokine production, leading to the development of tissue fibrosis. During this process, chemokines likely have important roles via mediating chemotaxis and activation of leukocytes, result in the interaction between leukocytes and fibroblasts. While chemokine abnormalities of SSc have been reported in amounts of literatures, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2) and its receptor, CCR2, likely have the most critical role for the development of SSc. Here recent data will be reviewed on the potential role of chemokines and their receptors in SSc.
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Someya, Fujiko ; Mugii, Naoki ; Hasegawa, Minoru ; Yahata, Tetsutarou ; Nakagawa, Takao ; 染矢, 富士子 ; 麦井, 直樹
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />Background: The diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) is a good marker of disea
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se severity in patients with idiopathic interstitial pneumonia, and is associated with oxygen saturation; however, little is known about DLCO in systemic sclerosis patients with interstitial lung disease. We studied potential predictors of exercise-induced oxygen desaturation in patients with systemic sclerosis. Methods: Data were collected prospectively from 80 of 110 consecutive systemic sclerosis patients with normal oxygen saturation (> 95%) at rest, who could perform the 6-min walk test without physical discomfort, including leg pain. Pulmonary function tests and echocardiography were collected from all subjects. Results: Thirty subjects showed a ≥ 4% decline in oxygen saturation during the 6-min walk test (desaturation group). The other subjects were assigned to the normoxic group. The percent-of-predicted values for FVC, FEV1, total lung capacity, DLCO, and DLCO/alveolar volume were lower, and FEV1/FVC was higher, in the desaturation group. Logistic regression analysis showed the percent-of-predicted DLCO as a highly accurate predictor of exercise-induced oxygen desaturation: the area under the receiver operating characteristic curve was 0.92 (cutoff point 56.3%, sensitivity 0.83, specificity 0.86). Five subjects over the cutoff point of the percent-of-predicted DLCO in the desaturation group could not be distinguished from the normoxic subjects with the lung-volume measurements or right-ventricular systolic pressure. Conclusions: The factor underlying exercise-induced oxygen desaturation appeared to be reduced percent-of-predicted DLCO, which was useful as a predictor in over 80% of the subjects. © 2014 Daedalus Enterprises.
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長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
全身性強皮症は、皮膚や内臓臓器の線維化を特徴とする膠原病であるが、皮膚の線維化に著効する薬剤はみられない。これまでに我々は、強皮症の病態において、B細胞が重要な役割を果たしている可能性について発表してきた。今回、強皮症の遺伝的なモデルである
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tight skin mouse(TSKマウス)に、B細胞を除去可能な抗CD20抗体を新生仔期より皮下注射投与した場合には、骨髄や末梢のB細胞が長期に消失し、皮膚硬化の進行が43%まで抑制された。また、TSKマウスにみられる自己抗体の産生もみられなくなった。一方で、一旦皮膚硬化や自己抗体産生が完成した大人のマウスでは十分な効果がみられなかった。B細胞除去療法がTSKマウスの皮膚硬化を抑制した機序として検討結果から想定されるのは、TSKマウスにみられるB細胞の機能異常がB細胞除去により消失し、これにより皮膚に浸潤するT細胞やマクロファージからのサイトカイン産生が野生型レベルに是正されたためと考えられた。以上の結果から、TSKマウスの皮膚硬化の出現には何らかのB細胞機能異常が関与していると考えられ、抗CD20抗体治療は皮膚のサイトカインの発現を制御することにより、皮膚硬化の進行を抑制することが明らかとなった。また、抗CD20抗体は自己抗体を産生する形質細胞へのB細胞の分化を抑制することにより、TSKマウスにみられる自己免疫異常を抑制することも明らかとなった。以上の結果は、ヒトの全身性強皮症においても発症早期の抗CD20抗体治療が有効である可能性を示唆しており、本研究の成果は実際の臨床応用にも役立つものと思われた。<br />Systemic sclerosis (scleroderma) is an autoimmune disease characterized by excessive extracellular matrix deposition in the skin. Although autoantibody production correlates with skin sclerosis, a direct role for B lymphocytes in disease development or progression has remained controversial. To address this issue, skin sclerosis and autoimmunity was assessed in tight-skin mice, a genetic model of human systemic sclerosis, following circulating and tissue B cell depletion using an anti-mouse CD20 mAb before and after disease development. CD20 mAb treatment (10-20 rig) depleted the majority (85-99%) of circulating and tissue B cells in newborn and adult tight-skin mice. Dose-dependent B cell depletion in newborn tight-skin mice significantly suppressed (-43%) the development of skin fibrosis and hypergammaglobulinemia, and abrogated rheumatoid factor and autoantibody production. B cell depletion in young tight-skin mice also restored a more normal balance between Th1 and Th2 cytokine mRNA expression in the skin and spleen. By contrast, effective B cell depletion did not affect skin fibrosis, hypergammaglobulinemia, rheumatoid factor and autoantibody levels in adult mice with established disease. Thereby, B cell depletion during disease onset suppressed skin fibrosis, indicating that B cells contribute to the initiation of systemic sclerosis pathogenesis in tight-skin mice but are not required for disease maintenance.<br />研究課題/領域番号:18591238, 研究期間(年度):2006-2007<br />出典：「B細胞除去療法による強皮症モデルマウスの治療」研究成果報告書 課題番号18591238 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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竹原, 和彦 ; Takehara, Kazuhiko
概要:
全身性強皮症は、皮膚や肺、心、腎、消化管などに広範な線維化や血管障害をきたす結合織疾患のひとつであり、その発症に関わる重要な細胞増殖因子としてトランスフォーミング成長因子(transforming Growth Factor-β,TGF-β
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)、結合組織成長因子(Connective Tissue Growth Factor, CTGF)が注目されている。本研究は、TGF-βの皮下投与により誘導される新生マウスの皮膚線維化モデルをトランスジェニックマウスを用いて作製し、CTGFの皮膚線維化機構における役割について検討した。使用したマウスは、1型コラーゲンのα2鎖をコードするproα2鎖(I)コラーゲン遺伝子のプロモーター領域にレポーター遺伝子を組み込んだマウスである。このモデルにおいて、皮下にTGFβのみを注入すると4日目に線維化が誘導されるが、8日目には消失する、しかし、TGFβを3日間注入し、次にCTGFを4日間注入すると線維化が持続する。コラーゲン遺伝子の転写活性は、TGFβ単独投与群では、4日目をピークに低下し8日目にはほぼ0になったのに対し、TGFβ/CTGF連続投与群では8日目まで高値が持続し、さらにTGFβ/CTGF連続投与群でコラーゲン遺伝子が転写されている線維芽細胞数が増加していた。このことより、CTGFはコラーゲン遺伝子を発現する線維芽細胞を増加させることにより、遺伝子の転写活性を維持し、コラーゲン産生を亢進させると考えられた。今後は、この皮膚線維化モデルにおけるサイトカインやケモカインの関与についてさらに検討したいと考えている。<br />Systemic sclerosis(SSc)is a multisystem disorder of connective tissue characterized by excessive fibrosis in the skin and various internal organs such as lung, heart, kidney and esophagus.Trans forming growth factor(TGF-β)and connective tissue growth factor(CTGF)have received attention as an essential factor in pathogenesis of SSc.We established an animal model of skin fibrosis by TGF-β injection into subcutaneous tissue of newborn mice and investigated the role of CTGF in skin fibrosis.We utilized transgenic repoter mice harboring the -17kb promoter sequence of the mouse COL1A2 linked to either a firefly luciferase gene or a bacterial b-galactosidase gene.Serial injections of CTGF after TGF-β resulted in a sustained elevation of COL1A2 mRNA expression and promoter activity compared with consecutive injection of TGF-β alone on day 8.We also demonstrated that the number of fibroblasts with activated COL1A2 transcription was increased by serial injections of CTGF after TGF-β in comparison with injection of TGF-β alone.These results suggested that CTGF maintains TGF-β-induced skin fibrosis by sustaining COL1A2 promoter activation and increasing the number of activated fibroblasts.<br />研究課題/領域番号:14570801, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「各種遺伝子操作マウスを用いた皮膚線維化機構,特に強皮症モデルの研究」研究成果報告書 課題番号14570801(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文
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竹原, 和彦 ; Takehara, Kazuhiko
概要:
本研究は,トランスフォーミング成長因子(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)皮下投与により誘導される新生マウスの皮膚線維化モデルを用いて,結合組織成長因子(Connective Tissue Growth
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Factor,CTGF)の役割とTGF-βとの相互作用について,その詳細を検討した。TGF-β単独投与により誘導される線維化は3日目をピークとして消失するが,TGF-βとCTGFを同時投与するか,あるいはTGF-β3日間投与後にCTGFを投与することにより不可逆的な線維化が形成されることが明らかにされた。以上の結果から,皮膚の線維化がTGF-βによって誘導され,CTGFによって維持されるという仮説が強く示唆された。そこで,このモデルを用いて抗CTGF中和抗体による線維化の抑制を試みたところ,一部抑制効果が確認され,さらにより中和活性の強い抗体のスクリーニングを試みている。またCTGFアンチセンスの作用についても検討する予定である。また,全身性強皮症患者の血清CTGF濃度を多数例で検討したところ,正常人に比較して有意な上昇がみられただけでなく,皮膚硬化や肺線維症などの疾患重症度と血清CTGF濃度との相関が認められ,線維化疾患の代表ともいえる全身性強皮症の病因にCTGFが関与していることが示された。今後我々が確立したTGF-βおよびCTGFによるマウス線維化モデルを用いて,全身性強皮症に対する治療薬のスクリーニングを行い,臨床応用に結びつけたい。<br />In these studies, we investigated the role of CTGF, namely inter action with TGF-β in TGF-β induced skin fibrosis model of newborn mice.TGF-β solely induced fibrosis disappears with 3 day peak, although when CTGF was injected simultaneously or consecutively, combination of TGF-β and CTGF induces irreversible fibrosis.Above observations strongly support our hypothesis that TGF-β induces skin fibrosis and CTGF acts to maintain this fibrosis. In addition, we tried to block this fibrosis using anti- CTGF neutralizing antibody, we conformed partial suppression. We are going to screen more potent neutralizing antibody and antisense of DNA.We measured serum CTGF levels of systemic sclerosis using increased cases, we found elevated levels of CTGF the patients and the levels of CTGF was statistically correlated with severity of skin sclerosis and pulmonary fibrosis. Thus, we found strong correlation between CTGF and systemic sclerosis, which is a representative fibrotic disorder.In the future, we use our skin sclerosis mice model by TGF-β and CTGF to screen anti-scleroderma drugs.<br />研究課題/領域番号:10670785, 研究期間(年度):1998-1999<br />出典：「結合組織成長因子(CTGF)の強皮症病変形成への関与」研究成果報告書 課題番号10670785 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文 |
論文
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佐藤, 伸一 ; Sato, Shinichi
概要:
金沢大学附属病院<br />CD19の発現量がヒトにおいても自己免疫の誘導に関与しているという仮説の下、全身性強皮症(SSc)由来B細胞上のCD19の発現量をフローサイトメトリーにて解析した。SSc由来B細胞上のCD19の発現量は健常人に比
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して20%増加していた。この20%のCD19発現量の増加が自己免疫を誘導しうるかどうかを、同様に約20%だけCD19の発現量が増加したCD19トランスジェニック(TG)マウスを用いて検討した。このマウスでは抗1本鎖DNA抗体、抗2本鎖DNA抗体、抗ヒストン抗体、リウマトイド因子が野生型マウスに比べ高値であった。さらに抗紡錘体極抗体も30%で検出された。従って、SScにおける20%のCD19発現量の増加が自己免疫を誘導している可能性が示唆された。この事実に基づき、tight skin mouse(Tsk)マウスにCD19の機能を導入した新たなSSc動物モデルの開発、またCD19機能と皮膚硬化の関係を明らかにする目的で、TskマウスにCD19TGマウスおよびCD19ノックアウト(KO)マウスTskマウスを交配して、CD19TG Tskマウス、CD19KO Tskマウスを作成した。CD19TG TskマウスではTskマウスで認められなかったIgG型抗topo 1抗体産生を誘導でき、さらに多様な自己抗体の産生の誘導も認められた。従って、CD19TG Tskマウスは従来のどのSSc動物モデルよりもヒトSScの免疫学的特徴をより正確に反映していた。CD19TG TskマウスではTskマウスと比較して皮膚硬化の増強が認められなかったものの、Tskマウスで認められた自己免疫および免疫異常がほぼ除去されたCD19KO Tskマウスでは、Tskマウスと比較して皮膚硬化が著明に減弱したことから、CD19発現は皮膚硬化の誘導にも重要な役割を担っていることが示唆された。<br />CD19 regulates intrinsic B lymphocyte signaling thresholds. To determine a role of CD19 expression in autoantibody production, we have assessed autoimmunity in a transgenic mice (CD19TG) with subtle 15-29% CD19 increases. Various autoantibodies were produced in CD19TG mice, demonstrating that small changes in CD19 expression can induce autoantibody production. Similar changes in CD19 expression were found on B cells from patients with systemic sclerosis (SSc). CD19 density on blood B cells from SSc patients was significantly (〜20%) higher compared with normal individuals, while CD20, CD22, and CD40 expression were normal. These results suggest that modest changes in the expression or function of CD19 may shift the balance between tolerance and immunity to autoimmunity.Tight skin (Tsk) mice overall reflect the skin sclerosis in human SSc, but do not precisely mimic the immunologic abnormalities in human SSc. Based upon the results described above, we chose the immunologic function of CD19 for the development of new mouse model of SSc. Tsk mice were mated with CD19TG mice that overexpress CD19 by 2.6-fold or CD19 knock-out (KO) mice to generate CD19TG Tsk or CD19KO Tsk mice. In CD19TG Tsk mice, IgG anti-topoisomerase I antibody levels were elevated compared with wild-type mice, which was not observed in Tsk mice. Furthermore, the production of various autoantibodies was induced in CD19TG mice. This suggests that CD19TG Tsk mice would be the SSc animal model that most precisely reflect immunologic abnormalities in human SSc. However, skin sclerosis in CD19TG Tsk mice did not increase compared with Tsk mice. In contrast, the development of skin sclerosis was significantly inhibited in CD19KO Tsk mice in which the various immunologic abnormalities were almost completely abolished. Thus, expression and function of CD19 may also play a critical role in the development of skin sclerosis in Tsk mice.<br />研究課題/領域番号:10357008, 研究期間(年度):1998 – 2000<br />出典：「CD19,CD22の免疫学的機能を応用した全身性強皮症の新しい動物モデルの開発」研究成果報告書 課題番号10357008（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-10357008/103570082000kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/ ）を加工して作成
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