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森下, 英理子
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朝倉, 英策
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山崎, 雅英
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森下, 英理子 ; Morishita, Eriko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />【目的】ヘムオキシゲナーゼ(HO)はヘム分解の律速酵素であると同時に、細胞を酸化ストレスかによる傷害から守る細胞保護蛋白である。われわれが経験した世界第一例のHO-1欠損症患者は、持続する発熱、肝腫大
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、血管内皮傷害による溶血性貧血、DIC様の著明な凝固・線溶系の充進を認め、さらには単球系の機能異常も認めた。そこで、今回の研究は、HO-1が血栓形成阻害に果たす役割を末梢血単球、血管内皮細胞(HUVEC)を用いて、明らかにすることを目的とした。【方法】1)ヘミン単独刺激の影響:HUVECにHO-1誘導剤であるヘミン(100μM)を添加し、2〜8時間培養後HO-1、組織因子(TF)、PAI-1、トロンボモジュリン(TM)の各mRNA量を測定した。2)TNF-α刺激に対するHO-1の効果:HUVECにヘミンを添加した群と添加しない群を作製し6時間培養後洗浄、その後さらにTNF-α(10ng/ml)を添加し0.5〜3時間培養後、HO-1、TF、PAI-1、TMの各mRNA量を測定した。それぞれのmRNAは細胞からtotal RNAを抽出後、リアルタイムPCR法を用いて測定した。【結果】1)ヘミン単独刺激により、HO-1、TF、TM mRNA発現は増加し、PAI-1 mRNA発現は低下した。2)ヘミン刺激群では、非刺激群と比べてHO-1、TM mRNA発現は増加し、TF、PAI-1 mRNA発現は低下した。【考察】ヘミン刺激でHO-1を誘導した後、炎症性サイトカインであるTNF-α刺激を加えたところ、HO-1を誘導していない群に比べてTM mRNA発現は増加し、TF、PAI-1 mRNA発現は低下した。以上の結果より、炎症性ストレス下において血管内皮細胞でHO-1が高発現していると、TF、PAI-1 mRNAの発現が抑制され、またTM mRNAの発現も促進され、結果として血栓形成抑制作用を示す可能性が示唆された。<br />Heme oxygenase (HO) plays a central role heme metabolism. At the same time, it protects cells from injury evoked by various oxidative stresses. A detailed analysis of the first case of HO-1 deficiency revealed that HO-1 is involved in the protection of multiple tissue and organs. Laboratory data in the patient were remarkable with hypercoagulable and heperfibrinolytic state. To see if the hypercoagulable state is directly caused by HO-1 deficiency, we examined the effect of HO-1 in endothelial cells in vitro.In the first experiment, HUVEC was stimulated with hemin and mRNA and antigens for HO-1 and some of the parameters of coagulation/fibrinolysis were examined. Hemin stimulation induced significant levels of HO-1 production. Tissue factor (TF) production was minimum even after 8hrs of stimulation. Importantly, hemin stimulation reduced PAI-1 production more than half after 4hrs. In the second experiment, HO-1 production was induced by hemin prior to stimulation of HUVEC with TNF-a. Prior exposure to hemin induced significantly HO-1 production, but TNF-cc alone could not induce HO-1 in HUVEC. Although stimulation with TNF-α enhanced productions of both TF and PAI-1, they were significantly inhibited by prior treatment with hemin. These results indicate that hemin exert inhibitory effect on TF and PAI-1 through HO-1 production.<br />研究課題/領域番号:18590523, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「生体侵襲時におけるヘムオキシゲナーゼ-1を介する血栓形成制御機構め解明」研究成果報告書 課題番号18590523（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18590523/185905232007kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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