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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />アレルギー性疾患の原因については、胎児期あるいは小児期の前半に最も頻繁に感染するRespiratory syncytialウイルスなどのウイルスの関与がよく知られるようになったが、その病態の背景である
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感受性遺伝子との相互作用はよく知られていない。妊娠モデルマウスの児の脾臓細胞のIL4RA遺伝子におけるCpG部位のメチル化と感染の関係が出産直後において認められた。疫学研究では、臍帯血単核球のIL4RAにおけるCpG部位のメチル化がハウスダスト感作による喘息との関係において認められた。これらの結果から、出生直後の児において感染が成立するとともにアレルギー関連の遺伝子が発現していると考えられた。<br />The infection of virus such as respiratory syncytial virus is involved in pathogenesis of allergy during prenatal and postnatal infants, although the interaction between candidate genes and virus infection remains to be elucidated. We demonstrated hypomethylation of CpG islands produced by virus infection in IL4RA gene in splenic cells for postpartum infants from pregnant model mouse. Epidemiologic study showed the hypomethylation of CpG islands in in IL4RA gene in monocytes in cord blood of pregnant patients with asthma sensitized by house dust. These results suggest expression of IL4RA gene in just new born infants is produced by infection of RS virus.<br />研究課題/領域番号:23390160, 研究期間(年度):2011-04-01 - 2014-03-31
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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
本研究では、マイクロ波によって生じる子宮胎盤循環不全と胎盤機能障害に対して胎児側の神経内分泌系を中心とした防御機構の役割を明らかにする。マイクロ波暴露装置を用いて、妊娠ラットにAmerican Conference of Industria
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l Hygienists(ACGIH)とAmerican National Institute(ANSI)の環境基準である0.4W/kgのマイクロ波を暴露し、暴露中の胎児側胎盤血流量及び子宮側胎盤血流量をモニターした。胎児試料から視床下部と下垂体の脳組織試料を作成し、胎児視床下部CRHと、胎児下垂体オピオイド受容体を評価した。その結果、CRH受容体拮抗剤であるα-helical CRH(9-41)の前投与によっては、子宮胎盤血流量の低下は起こらないことがわかった。また、cyclooxygenase拮抗剤であるindomethacinの前投与によっても、血流量の低下を抑制できた。マイクロ波暴露に際し、胎児視床下部CRHのmRNAの発現は認められなかったが、α-helical CRH(9-41)あるいはindomethacinの投与によって認められたことから、0.4W/kgのマイクロ波暴露では、胎児視床下部CRHが母胎の胎盤循環機能の制御にすでに関わることで、胎児の防御機構が働くことが示唆された。一方、環境基準の5倍の2.0W/kgを暴露させた場合、その防御機構は働かず、母胎ともに温度上昇がもたらすことが認められた。したがって、現行の安全基準内であれば、防御機構は働き、十分、そのマイクロ波の暴露は、安全であることが示された。環境基準を大きく超えて、温度上昇をもたらすマイクロ波暴露は、妊娠の経過に、温度上昇による諸影響を与える可能性は示唆された。<br />We tried to clarify preventing mechanisms including neuroendocrine systems of fetus for uteroplacental circulatory disturbances and uteroplacental dysfunctions produced by microwaves. We simulated the microwave condition in pregnant rats for the specific absorption ratio (SAR) of 0.4 W/kg, which is the maximum permissible exposure level recommended by the American Conference of Industrial Hygienists (ACGIH) and the American National Institute (ANSI). The pretreatment of intravenous (iv) administration of CRH receptor antagonist, α-helical CRH (9-41) as well as a cyclooxygenase inhibitor indomethacin prevented the uteroplacental circulatory disturbances during microwaves. Although microwaves did not induce fetal hypothalamic CRH mRNA change, the administration of bosentan or indomethacin before microwave exposure did it These results suggest a preventing system of uteroplacenta-fetus against microwaves in which fetal hypothalarnic CRH is involved in mediating uteroplacental circulation during microwaves at 0.4 W/kg. By contrast, we found that the preventing systems did not work during microwaves at 2.0 W/kg, subsequently resulting a significant increase in colonic temperature and decrease in uteroplacental blood flow. These results suggest microwaves at the SAR of 0.4 W/kg, which is the maximum permissible exposure level, is within safety levels without producing uteroplacental dysfunctions. Microwaves much above the maximum permissible level may show some harmful changes during pregnancy associated with an increase in colonic temperature produced microwaves.<br />研究課題/領域番号:13470079, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「マイクロ波による子宮胎盤循環及び胎盤機能障害に対する胎児側防御機構の解明」研究成果報告書 課題番号13470079 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
近年の通信機器暴露の特性である変調波超低レベルマイクロ波を、シミュレーションできる装置を開発するために、0.01mW/cm^2以下のマイクロ波の発生装置である信号発生器、パワーアンプ、暴露部位としてのSholded TEM lincを多重に
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立体的に結線し、マイクロ波超低出力発生装置を開発した。この装置を用い、電子機器からの超低レベル変調波マイクロ波のモニタリングを再現した。2,10mW/cm2のマィクロ波暴露によるラット結腸温の90分値は、暴露前値と比べ、それぞれ0.98±0.12,3.70±0.15℃(平均値+標準誤差)の上昇を認めた。180分値は、それぞれ0.22±0.19,1.69±0.20℃の上昇となった。マイクロ波暴露時には、その熱作用によって子宮胎盤循環障害が生じ、結果として流産が生じることが知られている。10mW/cm2のマイクロ波に際しての子宮胎盤血流量減少は、非可逆的であるが、2mW/cm2のマイクロ波によってはその減少は、可逆的であった。Progesterone受容体抵抗剤のMifepristoneの前投与では、2mW/cm2の暴露によっても非可逆性の子宮胎盤血流量減少が生じ、その際のProstaglandin(PG)E_2の減少が認められた。また、NK細胞活性の低下は有意ではなかった。したがって、マイクロ波暴露によって生じる非可逆性の子宮胎盤血流量の減少は、ProgesteroneとPGE_2系の障害が中心となり、さらに細胞性免疫が関与するという内分泌的-免疫系機序が想定された。このため、変調波超低レベルマイクロ波の妊娠への影響の元では、内分泌的-免疫系のホメオスターシスが働くことが窺い知れた。<br />We developed microwave device simulating actual environmental exposure of very low level with changing frequencies produced by recent communicating instruments. The field was generated by signal simulation of the Global System for Mobile communications (GSM) of 960 MHz. Subjects were exposed in a specially constructed chamber, a Transverse Electromagnetic (TEM) cell. The Specific Absorption Rate (SAR) value for each cell well was calculated for this exposure system. Microwaves of 2 and 10 mW/cm^2 elevated 0.98±0.12, 3.70±0.15℃ (Mean±SE) , respectively, of rectal temperature hi rats after continuous exposure of 90 min, and 0.22±0.19, 1.69±0.20℃, respectively after 180 min. Heat during microwaves produce uteroplacental circulatory disturbances, "subsequently causing abortion. The decreases in uteroplacental blood flow accompanying microwaves of 2 and 10 mW/cm^2 were reversible and irreversible changes, respectively. Pretreatment with progesterone receptor antagonist mifepristone produced irreversible change during microwaves of 2 mW/cm^2 with a simultaneous decrease in Prostaglandin (PG)E_2, but not changed NK cell activity. Therefore, the irreversible decrease in uteroplacental blood flow seems to be due to the actions of progesterone and PGE_2.in cooperation with cellular immune function. The homeostasis of endocrine-immune system is important to prevent pregnancy from effects of ultra low level microwaves with changing frequencies.<br />研究課題/領域番号:12557035, 研究期間(年度):2000-2001<br />出典：「マイクロ波超低レベル発生試験解析システムの開発」研究成果報告書 課題番号12557035(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
胎盤CRH-オピオイド系は、成体の視床下部-下垂体のそれと同じように存在するが、その生理的役割は不明である。熱ストレスの胎盤循環動態への影響とその生理的機序を調べる実験では、熱ストレスに際して、妊娠ラットの胎盤血流量の減少が認められたが、C
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RH受容体拮抗剤であるα-helical CRH(9-41)の前投与によっては、血流量の低下は起こらないことがわかった。また、cyclooxygenase拮抗剤であるindomethacinの前投与によっても、血流量の低下を抑制できた。次にendothelin-1受容体拮抗剤のbosentanあるいは、cyclooxygenase拮抗剤のindomethacin投与による子宮胎盤血流量と胎盤prostaglandinとして、PGE_2とPGF_<2α>系への影響を調べた。bosentanとindomethacin前投与は子宮胎盤血流量の減少をreverseすることが認められた。熱ストレスは妊娠ラットの胎盤PGF_<2α>系の代謝を亢進させ、indomethacin投与は、PGE_2系の代謝を抑制させた。同時に、前投与と熱ストレスの交互作用が認められ、熱ストレスによって亢進した胎盤PGF_<2α>系は、bosentanとindomethacinの前投与によってreverseされることが認められた。以上の結果より、熱ストレスに際しては、胎盤CRH受容体が活性化され、その結果、胎盤血流量の減少が生じるが、その際には、胎盤PGF_<2α>が関与していると推測された。熱ストレスによる胎盤循環障害には、胎盤オピオイド系の関与は否定的であった。熱ストレス時には、胎盤PGF_<2α>系が、胎盤endothelin-1とCRHと協調して子宮胎盤循環障害を引き起こすと推測される。<br />To clarify the involvement of CRH and opioid system in the uteroplacental circulation in the pregnant rats exposed to heat, we examined the effects of heat and intravenous (iv) administration of CRH receptor antagonist α-helical CRH (9-41) on the uteroplacental blood flow (BF) as well as blood CRH, and blood and placental β-endorphin (β EP) in pregnant rats. Heat did not change uterine BF in virgin rats, but reduced uteroplacental BF in pregnant rats. The reduced uteroplacental BF during heat in pregnant rats was reversed by the administration of α-helical CRH.Independent of the status of pregnancy, heat increased blood CRH, which was not reversed by α-helical CRH.Although heat did not change placental βEP, α-helical CRH reduced blood and placenta βEP in pregnant rats. Next, we examined the effects of iv administration of endothelin (ET) receptor antagonist bosentan and a cyclooxygenase inhibitor indomethacin on the uteroplacental BF as well as placental PGE_2 F_<2α> systems in heat exposed or non-heat exposed pregnant rats. The administration of bosentan or indomethacin did not change the uteroplacental BF in non-heat exposed pregnant rats. The administration of bosentan or indomethacin reversed the reduction in the uteroplacental BF during heat. Heat did not change placental PGE_2 system, but increased placental PGF_<2α> system in pregnant rats, which was reversed by bosentan or indomethacin. These results suggest that the uteroplacental circulatory disturbance during heat is mediated by CRH, possibly through the involvement of CRH receptor in rat placenta. The placental opioid system seems unlikely to be involved in the mediation of uteroplacental circulation. The activations of placental ET receptor and PGF_<2α> system seem to be involved in the uteroplacental circulatory disturbances produced by heat. PGF_<2α> system activated by heat may be involved in the vasoconstricting effects of ETA and ETB receptor during heat exposure.<br />研究課題/領域番号:13555218, 研究期間(年度):1999-2000<br />出典：「物理的環境ストレスによる胎盤CRH及びオピオイド受容体遺伝子発現とその生理的意義」研究成果報告書 課題番号13555218(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
低レベルマイクロ波の全身暴露によってもたらされる内分泌免疫系への影響を脳内神経伝達物質との関連において解明することを目的に、マイクロ波(周波数2,450MHz、強度2mW/cm^2、90分間)暴露による脾臓細胞中ナチュラルキラー細胞活性(N
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KCA)、血中の諸指標と下垂体と胎盤のβ一エンドルフィン(βEP)の変化を妊娠ラットあるいは処女ラットにおいて検討した。このレベルのマイクロ波は、処女ラット、妊娠ラットでそれぞれ、0.8と0.9°Cの温度上昇をもたらしたが、血中コルチコステロンへの有意な変化は引き起こさなかった。処女ラットでは認められなかったが、妊娠ラットのマイクロ波暴露群のNKCAは非暴露群に比べ有意に減少した。オピオイド受容体拮抗剤であるnaloxoneの前処置では、妊娠期におけるマイクロ波によって低下したNKCAと、上昇したPRL、低下した視床下部medianeminenceのCRHをreverseした。一方、CRH受容体拮抗剤であるα-helicalCRHのicv投与によっても同じく、マイクロ波暴露によって上昇した血中プロラクチン(PRL)と下垂体βEPと、減少したNKCAをreverseした。これらの結果から、妊娠中のマイクロ波暴露による免疫機能低下には、マイクロ波暴露に際して視床下部CRH神経系と、視床下部あるいは下垂体のオピオイド神経系が刺激され、その結果、下垂体PRLが活性化されるという中枢性機序が考えられた。その際のマイクロ波による生体影響は、マイク口波の温熱作用と非温熱作用の両作用によると考えられた。<br />To examine the involvement of neuroendocrine systems m immunosuppression produced by low level microwaves in pregnant rats, we assayed some blood indicators and beta -endorphin (beta EP), pituitary lobes and placenta as well as splenic NKCA in virgin and/or pregnant rats exposed to microwaves (2 mW/cm^2 incident power density at 2450 MHz for 90 mm). Although microwaves elevated colonic temperatures by 0.8 ﾟC for virgin and 0.9 ﾟC for pregnant rats, and blood prolactin (PRL), and beta EP in blood and anterior pituitary lobes (AP) significantly, it did not change blood corticosterone as an index of hypothalamic-pituitary adrenal axis. Intraperitoneal administration of opioid receptor antagonist naloxone prior to microwave exposure reversed reduced NKCA and CRH in the median eminence, and increased PRL in pregnant rats during microwaves. Intracerebroventricular administration of CR1-I receptor antagonist alpha -helical CRH reversed the reduced NKCA and the elevated blood PRL and pituitary beta EP.These results suggest that immunosuppression produced by microwaves during pregnancy is mediated by the central CRH-opioid system. The pituitary PRI seems likely to be involved in the immunosuppression. These alterations during pregnancy may be due to both thermal and non-thermal actions of microwaves.<br />研究課題/領域番号:09670382, 研究期間(年度):1997-1998<br />出典：「マイクロ波の低レベル変調波による妊娠母胎の神経内分泌免疫系への影響」研究成果報告書 課題番号09670382 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
妊娠期におけるマイクロ波の全身暴露によってもたらされる内分泌-免疫系への影響を脳内神経伝達物質との関連において解明することを目的に、マイクロ波(周波数2,450MHz、強度10mW/cm^2、90分間)暴露による脾臓細胞中ナチュラルキラー細
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胞活性(NKCA)とNK細胞サブセットおよび血中β-エンドルフィン(βEP)、エストラジオール(E_2)とプロゲステロン(P)の変化を妊娠ラットあるいは処女ラットにおいて検討した。処女ラットでは認められなかったが、妊娠ラットのマイクロ波暴露群のNKCAとCD16+CD57-は非暴露群に比べ有意に減少した。E_2の有意な減少は、処女ラット、妊娠ラットともに認められたが、βEPとPの有意な増加は、妊娠ラットにおいてのみであった。これらの結果により、熱ストレス時には、細胞性免疫機能を低下させることにより妊娠の維持に有利になるような妊娠時のホメオスターシスの機序が想定された。また、次の実験では、妊娠期におけるストレスによってもたらされる内分泌-免疫系への影響を脳内神経伝達物質との関連において明らかにすることを目的に、妊娠ラットと処女ラットに水浸ストレスを暴露させ、暴露後のNKCAと脳内コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、ドパミン(DA)への影響を評価した。処女ラットのストレス暴露後のNKCAは非暴露群に比べ有意に減少したが、妊娠ラットではその減少は認められなかった。視床下部CRHの有意な減少と前頭葉皮質と側坐核におけるDA代謝率,P, βEPの有意な増加は、処女ラットにおいてのみ認められた。以上より妊娠期のストレス時には、中脳-皮質および中脳-辺縁系DA活性および視床下部CRHが関与し、またPに代表される胎盤系と下垂体あるいは胎盤由来のβEPの作用と協調して、妊娠によるストレス時の細胞性免疫低下に対する抑制作用が発現することが推定された。<br />To clarify the involvement of pregnancy in endocrine and immune functions in microwave exposure., we measured splenic natural killer cell activity (NKCA) and NK cell subsets, and blood beta-endorphin (beta EP), estradiol (E_2), and progesterone (P) in 6 female virgin rats and 6 pregnant rats exposed to microwave at 10 mW/cm^2 incident power density at 2450 MHz for 90 min. Although NKCA and any CD16CD57 subset populations in virgin rats with microwave did not differ from that without exposure, pregnant rats exposed to microwave showed a significant reduction of splenic NKCA and CD16+CD57-. While E_2 decreased in virgin and pregnant rats exposed to microwave exposure, microwave produced significant increases in beta EP and P only in pregnant rats. The findings seen only in pregnant rats suggest that, against microwave exposure, pregnancy induces immunosuppression which can result in maintaining pregnancy advantageously. In additional experiment, to clarify the involvement of pregnancy in the response of the neuroendocrine-immune system to stress, we examined splenic NKCA and its relevant central and blood parameters, in female virgin and pregnant rats exposed to forced water-immersion stress with duration of 90 min and 180 min. Decreases in splenic KNCA,corticotropin-releasing hormone (CRH) in hypothalamus, and increases in P,beta EP,dopamine (DA) metabolic ratios in frontal cortex and nucleus accumbens produced by stress were recognized in virgin rats, but not in pregnant rats. Pregnancy reduced splenic NKCA in rats without stress, but elevated it in the rats exposed to stress with duration of 180 min. These findings suggest inhibitory effects of pregnancy on stress-induced immunosuppression and neuroendocrine changes, thereby promoting homeostasis in the neuroendocrine-immune system against stress. Such enhanced homeostasis associated with pregnancy seemed to be mediated by the activation of placental P and placental or pituitary beta EP in cooperation with mesocortical and mesolimbic DA systems and hypothalamic CRH.<br />研究課題/領域番号:07670431, 研究期間(年度):1995-1996<br />出典：「物理的環境刺激による神経免疫系への影響に関する研究」研究成果報告書 課題番号07670431 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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