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論文 |
論文
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今村, 龍 ; Imamura, Ryu
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />胃がんや大腸がんは、その発症において感染細菌や常在細菌と宿主の相互作用が重要である。一方、NLR蛋白は、細胞膜のTLR蛋白と同様に、病原微生物を認識し、炎症応答を惹起する細胞質センサーである。我々は、自
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ら発見したNLR蛋白のPYNODが炎症応答を阻害することを示してきた。すなわち、PYNODは抑制型のNLR蛋白であり、胃がんや大腸がんの発症にも影響を与える可能性がある。PYNODの生理的、病理的役割を明らかにするために、PYNOD欠損マウスを樹立し、解析を行ってきた。PYNOD欠損マウスから調整したマクロファージについて自然免疫系の反応性を調べたところ、炎症性サイトカインの産生は正常であった。また、高濃度のLPS投与によるエンドトキシンショック誘導実験についても、野性型と比較して生存率や血清中のサイトカイン濃度について、明らかな差は認められなかった。しかしT細胞依存性遅延型過敏性応答のマウスモデルであるトリニトロクロロベンゼン(TNCB)接触過敏性応答を検討したところ、PYNOD欠損マウスの獲得免疫応答が野性型と比較し著しく低下していることが判明した。胃がんの発生においては、Wntシグナル亢進およびプロスタグランディンE2 産生が重要と考えられている。これら双方のシグナルを活性化したマウスモデルでは高頻度に胃がんの発生が認められる。我々はこのモデルにおいてPYNODの発現が著明に上昇していることを発見し、このマウスとPYNOD欠損マウスおよびPYNODトランスジェニックマウスとの交配を行い、さらなる遺伝子改変マウスを作製したが、現在もなお解析の途中段階にある。さらに、ヒト胃がん患者のサンプルについてヒトPYNODの発現を定量PCRで検討したところ、papillary型の胃がんについて、約50％の症例でPYNODの発現が、腫瘍部位で上昇しているという結果を得た。<br />研究課題/領域番号:23114505, 研究期間(年度):2011-04-01 – 2013-03-31
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今村, 龍 ; Imamura, Ryu
概要:
細胞膜のTLR蛋白群および細胞質のNLR蛋白群は、病原微生物センサーである。申請者らは、自ら同定したNLR蛋白、PYNODが炎症抑制活性を持つことを見出した。さらに胃がんマウスモデルの病変部でPYNODの発現が、著明に上昇していることを発見
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した。炎症～発がん過程でPYNODの発現が上昇し、抗炎症作用の一端を担っているものと推測される。しかし他のマウス疾患モデルの腸炎や大腸がんではPYNODの発現増強が認められなかった。一方ヒト胃がん患者サンプルで、papillary type adenocarcinomaの組織型を含むサンプルにおいてPYNODの発現が上昇していることを見いだした。<br />Many members of the nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD) and leucine-rich-repeat (LRR)-containing protein (NLR) family play important roles in pathogen recognition and inflammation. We identified PYNOD/NLRP10, one of the member of this family that lacks LRR, and found that PYNOD inhibit inflammatory signal mediated by caspase-1 and ASC. To further investigate physiological function of PYNOD, we have established PYNOD-deficient mice. PYNOD-deficient mice exhibited no obvious gross abnormalities, no evidence of autoimmunity and spontaneous tumor formation, and normal innate immune responses.However, we have found that PYNOD is highly expressed in stomach of gastric cancer mouse model (Gan mice), in which inflammatory COX-2/PGE2 pathway and Wnt signaling are activated simultaneously in gastric mucosa. Furthermore, we also detected high PYNOD expression in tumor region containing papillary type adenocarcinoma from gastric cancer patients.<br />研究課題/領域番号:24590374, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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今村, 龍 ; Imamura, Ryu
概要:
PYNOD(NLRP10)は、我々が発見した新規の細胞内分子であるが、現在までのところ、個体レベルでの機能は全く不明である。我々はPYNODの生理的機能に迫るためPYNOD欠損マウスの樹立に成功した。PYNOD欠損マウスから調整したケラチノ
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サイトではUVB刺激によるTNF.の産生が低下していた。さらにUVB照射後の表皮におけるTNF.の産生についてもPYNOD欠損マウスで減弱していた。またUVB照射後の血清中のIFN.の値がPYNOD欠損マウスで高値を示すことを発見した。以上の結果から、PYNODは皮膚においてUVB刺激後におこるTNF.の産生に関して重要な分子であることが明らかとなり、局所でおこる炎症反応において重要な分子と考えられる。<br />PYNOD(Nlrp10) is one of the NLR family member we recently identified, however, the physiological function of PYNOD is still totally unclear. To investigate physiological/pathological function of PYNOD, we succeeded to establish PYNOD deficient mice. We found that keratinocytes from PYNOD deficient mice show lower potential to produce TNFαafter UVB treatment than that of wild-type mice. We further found TNFαproduction in skin after UVB treatment also decreased in PYNOD deficient mice. Moreover, we discovered IFNγproduction in serum after UVB treatment is higher in PYNOD deficient mice. These results suggest that PYNOD plays important roles to produce TNFαproduction after UVB treatment in skin and contributes local inflammatory responses.<br />研究課題/領域番号:21590329, 研究期間(年度):2008-2011
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