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論文 |
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中村, 功一 ; 佐藤, 保則 ; 板津, 慶太 ; 小坂, 一斗 ; 松井, 修 ; 中沼, 安二
概要:
悪性腫瘍の肝転移は重要な予後決定因子である。肝転移の予後はその原発巣の生物学的悪性度や肝、肝外の転移状態によっても左右されるが、原発巣と同様に肝転移巣をコントロールすることは臨床上重要である。病理学的に転移性肝癌はいくつかの形態に類型化する
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ことができる。この転移性肝癌の病理学的類型化は画像診断、さらには臨床上の治療方針や予後にも大きく反映される。
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松井, 修 ; Matsui, Osamu
概要:
マウス実験肝癌について、肝癌の発育による多段階的な血行動態および腫瘍血管新生の変化を蛍光生体顕微鏡と免疫組織化学的検討で解析した。colon-26癌細胞の脾臓内注入でマウスに転移性肝癌を作製し蛍光生体顕微鏡観察と免疫組織化学染色で検討した。
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免疫組織化学染色としてはCD34, ICAM-1 and α-SMAを検討した。これらをもとに転移性肝癌における血管新生の解析と微小循環の変化を検討した。蛍光生体顕微鏡による腫瘍血管形態・周辺類洞との関連・微小循環は以下の4型に分類できた。すなわち、転移性肝癌では、180μm前後までは明らかな腫瘍血管新生はみられず、周辺よりの拡散で栄養を受けるものと考えられた。その後290μmまでは腫瘍内に取り込まれた(残存した)肝類洞から類洞血流と同様の門脈血行を受けることが明らかとなった。その後、次第に腫瘍血管形成が生じ、当初はこの腫瘍血管と周辺肝類洞の結合を通じて門脈血流が主に腫瘍に流入するが、次第に新生動脈が増加し、動脈血行が増加し、最終的に、腫瘍は動脈血流で栄養され、腫瘍内血洞から周辺肝類洞へと還流することが明らかとなった。この研究により転移性肝癌では腫瘍血管新生とともに血行支配は多段階的に変化することが明らかとなりこれまでの報告の差異の原因を明らかにする結果と考えられた。また転移性肝癌に対する診断・治療の改善に有用な知見と考えられた。ラットに3'metDABで肝細胞癌・前癌病変を作製し同様の研究を行い、腫瘍内血洞と微小血行動態の多段階的な変化を認めている。現在実験をほぼ終了し資料を解析中である。これらの実験的検討と並行して、臨床例における肝細胞癌の多段階発癌の血行支配の多段階的変化が磁気共鳴診断法による結節の信号強度変化と相関することを明らかとした。<br />The changes occurring in intratumoral microvessels and microcirculation during the establishment of murine colonic hepatic metastases were evaluated by fluorescent intravital microscopy, and compare them with tumor angiogenesis evaluated by immunohistochemical study. 25 mice with hepatic metastases created by injection of colon-26 tumor cells into spleen were studied with in vivo microscopy and immunohistochemistry for CD34,ICAM-1 and α-SMA. Four stepwise patterns were observed according to the changes in morphology, hemodynamics and immunohistochemistry of intratumoral microvessels during the establishment of colonic hepatic metastases, namely, metastases without definite intratumoral blood perfusion nor any intratumoral microvessels (average diameter around 180 μm), with portal perfusion and intratumoral ICAM-1 positive residual hepatic sinusoids (around 290 μm), with both portal and arterial perfusion and increased CD34 positive microvessels and α-SMA positive arterioles (around 520 μm), and with exclusively arterial perfusion and increased CD34 positive microvessels and α-SMA positive arterioles (more than 2000 μm). The differences among the average sizes of the tumors showing these four patterns were statistically significant (P<0.01). Stepwise changes of intratumoral microcirculation from direct diffusion, portal perfusion, mixed portal and arterial perfusion to arterial perfusion in accordance with stepwise tumor neoangiogenesis were seen during the growth of murine colonic liver metastases from a minute focus of cancer cells to macroscopic one. Almost the same analysis was carried out in hepatocellular carcinomas and borderline lesions chemically induced in rat liver.<br />研究課題/領域番号:16591192, 研究期間(年度)2004-2005<br />出典：「肝細胞癌の多段階発癌と血管新生因子の発現: 生体顕微鏡所見と組織所見の対比」研究成果報告書 課題番号16591192 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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松井, 修 ; Matsui, Osamu
概要:
生体顕微鏡での肝および腫瘍血流を観察するための基礎実験としての門脈末梢枝閉塞における肝類洞血流の変化を蛍光色素注入下の生体顕微鏡下に観察し以下の結果を得た.側副血行路は3種に分類できた.すなわち,終末枝周辺の肝類洞を介するもの(1),同一終
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末門脈枝の隣接する分枝から類洞を介するもの(2),隣接する異なった終末門脈枝から類洞を介するもの(3),の3種類である.これらの類洞を介する側副血行路は速やかに形成され塞栓部位末梢の終末門脈枝の血行が再建された.マウス実験的転移性肝癌で発生初期における微小循環の解析を行った。形成初期には門脈枝を通じて腫瘍が栄養されるのが観察された。さらに成長した段階では、腫瘍内に拡張した類洞が見られないもの、腫瘍内に拡張・変形した類洞が存在するもの、腫瘍周辺に拡張・変形した類洞がみられるもの、の3種類の形態が観察された。同様の観察を,ウイスター系ラットにn-nitrosomorpholineで誘発した原発性肝癌,境界病変で比較検討した.境界病変から肝癌への進展に伴って類洞が変形・拡張し,不整な腫瘍内血洞へと変化することが明らかとなった.血流方向,周辺類洞との関連など解析事項が多く現在研究が進行中である.これらの実験に加えて,functional CTを用いたマウス腫瘍血管新生評価を行った.また臨床例でsingle-level dynamic CT during hepatic arteriograpy像と組織像の対比から転移性肝癌の微小循環を明らかにし,生体顕微鏡観察との比較を行った.また実験的研究と並行して肝硬変の多段階発癌に伴う肝細胞性結節の予後と血流の関連を明らかにした.<br />To analyze the changes of the sinusoidal microcirculation surrounding a tumor, selective embolization of the terminal portal venule was made in mice livers during the in vivo observation of sinusoidal flow by fluorescent vital microscopy.To clarify the early stage neovascularization of the hepatic carcinoma, experimental liver metastases and hepatocellular carcinoma and its borderline lesion were made and their microcirculation was observed by fluorescent vital microscopy.In the very early stage of metastasis, the cancer cells were fed by the portal venules.However, in ccordance with the growing of the tumor, internal dilated blood sinusoids became prominent gradually, These sinusoids had abundant connection with the surrounding hepatic sinusoids and were considered to be originated from the hepatic sinusoidal capillarization.In addition, the emodynamics of metastatic liver cancers and hepatocellular carcinomas were analyzed using imaging methods in comparison with histology and prognosis of the tumors in clinical cases.<br />研究課題/領域番号:14570841, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「肝細胞癌の多段階発癌過程と血管新生: 実験肝癌における生体顕微鏡による解析」研究成果報告書 課題番号1457084 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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