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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1055号, 学位授与年月日：平成4年7月31日,学位授与年：1992
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
[学会開催報告]
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Kikuchi, Akihiro ; Takayama, Hiroaki ; Tsugane, Hirohiko ; Shiba, Kazuhiro ; Chikamoto, Keita ; Yamamoto, Tatsuya ; Matsugo, Seiichi ; Ishii, Kiyoaki ; Misu, Hirofumi ; Takamura, Toshinari ; 菊地, 晶裕 ; 柴, 和弘 ; 松郷, 誠一 ; 石井, 清朗 ; 御簾, 博文 ; 篁, 俊成
概要:
金沢大学疾患モデル総合研究センター<br />Leukocyte cell-derived chemotaxin 2 (LECT2) is a hepatokine that causes skeletal muscle insulin r
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esistance. The circulating levels of LECT2 are a possible biomarker that can predict weight cycling because they reflect liver fat and precede the onset of weight loss or gain. Herein, to clarify the dynamics of this rapid change in serum LECT2 levels, we investigated the in vivo kinetics of LECT2, including its plasma half-life and tissue distribution, by injecting 125I-labelled LECT2 into ICR mice and radioactivity tracing. The injected LECT2 was eliminated from the bloodstream within 10 min (approximate half-life, 5 min). In the kidneys, the radioactivity accumulated within 10 min after injection and declined thereafter. Conversely, the radioactivity in urine increased after 30 min of injection, indicating that LECT2 is mainly excreted by the kidneys into the urine. Finally, LECT2 accumulated in the skeletal muscle and liver until 30 min and 2 min after injection, respectively. LECT2 accumulation was not observed in the adipose tissue. These findings are in agreement with LECT2 action on the skeletal muscle. The present study indicates that LECT2 is a rapid-turnover protein, which renders the circulating level of LECT2 a useful rapid-response biomarker to predict body weight alterations. © 2020, The Author(s).<br />CC-BY 4.0
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では、細胞内の蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における役割の統合的理解を目指し、次の3つの未解決課題に取り組んだ。①肥満状態でプロテアソーム機能が低下する機序、②プロテアソーム活性阻害下およ
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び飢餓状態での代償的オートファジーのエネルギー代謝における意義とその基質、③骨格筋におけるプロテアソーム機能障害のインスリン感受性における意義<br />To understand the roles of intracellular proteolytic systems in maintaining energy metabolism homeostasis, the present study addressed the following three unresolved issues. ①Mechanisms underlying proteasome dysfunction in obesity, ②Significance of compensatory autophagy and its substrates under inhibition of proteasome activity and starvation, ③Significance of proteasome dysfunction in skeletal muscle in insulin sensitivity.<br />研究課題/領域番号:26461329, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
肝臓から分泌されるセレノプロテインP（SeP）が運動抵抗性を誘導することを見出したことから、肝臓でのSeP発現を特異的に抑制し、運動効果を高める低分子化合物を同定するため、既存薬スクリーニングを行った。その結果、SePの転写活性を強力に抑制
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する低分子既存薬化合物を約50種類同定した。これらの中から毒性の低い3種類の化合物を選び、肝臓細胞株やマウス個体に投与し、SeP発現抑制効果を確認することができた。<br />Since we found that selenoprotein P (SeP) secreted by the liver induces resistance to exercise, we conducted a screening to identify small-molecule compounds that specifically suppress SeP expression in the liver and enhance the exercise effect. As a result, we identified about 50 small-molecule compounds that potently suppress the transcriptional activity of SeP. Among these, we selected three compounds with low toxicity. We administered these compounds to liver cell lines and mice and confirmed the inhibitory effect on SeP expression.<br />研究課題/領域番号:18K19560, 研究期間(年度):2018-06-29 - 2021-03-31<br />出典：「肝臓-骨格筋連関を標的とした運動効果増強薬の開発」研究成果報告書 課題番号18K19560（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K19560/18K19560seika/）を加工して作成
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />近年、肥満は小胞体(ER)ストレスを惹起することで肝臓および脂肪組織にインスリン抵抗性を誘導することが示された。本研究では、肥満がいかにERストレスを誘導するかの分子メカニズムを解明した。肥満状態の肝
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臓ではプロテアソーム(PS)活性が低下し、ポリユビキチン化蛋白質が蓄積した。このPS機能異常は、異常蛋白質の蓄積に起因するERストレスを誘導し、JNK活性化を介して肝にインスリン抵抗性を惹起した。これとは独立して、PS機能障害はFoxO1分解を抑制して肝糖新生を促進した。さらにPS機能障害によるタンパク分解抑制とERストレスの惹起がSREBP-1cを活性化して直接的に肝を脂肪化した。<br />Chronic endoplasmic reticulum (ER) stress is a major contributor to obesity-induced insulin resistance in the liver. Here, we investigated the molecular link between obesity and ER stress. Mouse models of obesity and diabetes and proteasome activator 28 (PA28)-null mice showed 30-40% reduction in proteasome activity and accumulation of poly-ubiquitinated proteins in the liver. PA28-null mice also showed hepatic steatosis, decreased hepatic insulin signaling, and increased hepatic glucose production. The link between proteasome dysfunction and hepatic insulin resistance involves ER stress leading to hyperactivation of c-Jun N-terminal kinase and forkhead box O1 (FoxO1) activation in the liver. Taken together, our data suggest that proteasome dysfunction mediates obesity-induced ER stress, leading to insulin resistance in the liver.<br />研究課題/領域番号:23591301, 研究期間(年度):2011-2013
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
ヒト肝臓での発現がインスリン抵抗性および高血糖と関連する機能性ヘパトカインとしてセレノプロテインP(selenoprotein P ; SeP)を同定した。SePは主に肝臓で産生される分子量約50キロダルトンの分泌タンパクで、必須微量元素で
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あるセレンの輸送タンパク、およびグルタチオンの酸化を介した抗酸化タンパクとして機能する。in vitroおよびin vivoの検討から、SePは、少なくとも一部にAMPキナーゼの活性抑制を介して全身のインスリン抵抗性を引き起こし、糖代謝を障害することがわかった。<br />We identified a gene encoding selenoprotein P (SeP), the hepatic expression levels of which were positively correlated with insulin resistance and hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. SeP caused insulin resistance, at least partly, by inactivating AMPK both in vitro and in vivo.
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論文 |
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
本研究では、2型糖尿病患者の肝臓で発現変動する遺伝子および代謝パスウェイを抽出し、それらの病態生理学的意義を遺伝子発現-臨床連関から明らかにするとともに,代謝パスウェイの協調的発現制御機構解明を試みた。1)2型糖尿病患者および健常者の肝に発
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現する遺伝子のSAGE解析およびDNAチップ解析:糖尿病肝および正常肝の間で差異のある遺伝子と代謝パスウェイを抽出した。2)病態形成分泌タンパク候補遺伝子の抽出:SAGEおよびDNAチップ解析で抽出した機能未解明の分泌蛋白コード遺伝子のうち、BMI、インスリン抵抗性、血糖コントロールなどの病態と発現量が関連している遺伝子を同定し、特許出願した(出願番号2005-125689)。3)代謝パスウェイの抽出:2型糖尿病の肝臓ではミトコンドリア酸化的リン酸化に関与するOXPHOS遺伝子が協調的に発現亢進していることを明らかにした。4)肝臓におけるOXPHOS遺伝子群の病態生理学的意義の解明:OXPHOS遺伝子群各遺伝子の標準化スコア平均値をOXPHOS mean centroid として算出し,2型糖尿病の病態との関連を検索した.その結果OXPHOS mean centroidは空腹時血糖値およびインスリン抵抗性指数と相関した。5)肝臓におけるOXPHOS遺伝子群の協調的発現を制御する病態・因子:肝発現遺伝子相互の関連を解析したところ、OXPHOS mean centroidは糖新生関連遺伝子群、活性酸素産生系およびredox系遺伝子群と有意に正相関した。したがって、糖尿病患者の肝臓では、糖代謝・脂質代謝の結果生じる基質の過剰供給によりOXPHOSおよび活性酸素産生系遺伝子群が発現亢進し、酸化ストレスが生じて肝臓におけるインスリン抵抗性がもたらされる可能性がある。さらに、転写因子・転写補助因子の中でも、PPARG,ESRRA,NCOA1,THRA,NCOA2などのエネルギー代謝に関わる遺伝子と正相関した。これらの中に、肝と骨格筋における組織特異的OXPHOS遺伝子発現を制御する因子が存在する可能性がある。<br />Mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) plays an important role in the pathophysiology of type 2 diabetes. Genes for OXPHOS have been reported to be down-regulated in the skeletal muscle from patients with type 2 diabetes; however, hepatic regulation is unknown.In the present study, I analyzed gene expression for OXPHOS from the livers of 14 patients with type 2 diabetes and 14 subjects with normal glucose tolerance (NGT) using serial analysis of gene expression (SAGE) and DNA chip analysis. I evaluated the correlation between gene expression levels for OXPHOS and clinical parameters of individuals with type 2 diabetes and NGT.Both gene analyses showed that genes for OXPHOS were significantly up-regulated in the type 2 diabetic liver.In the SAGE analysis, tag count comparisons of mitochondrial transcripts showed that rRNAs were 3.5-fold over-expressed, and mRNAs were 1.2-fold over-expressed in the type 2 diabetes library. DNA chip analysis revealed that gene expression for OXPHOS, which correlated with several nuclear factors, including estrogen-related receptor-a (ERR-α) or peroxisome proliferator-activated receptor-y (PPAR-y), was a predictor of fasting plasma glucose levels, independent of age, body mass index, insulin resistance, and fasting insulin levels (P=0.04). Surprisingly, genes for OXPHOS did not correlate with either peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-la (PGC-1α) or nuclear respiratory factor 1 (NRF-1).These results indicate that up-regulated genes for OXPHOS in the liver, which are regulated by different mechanisms from genes in the skeletal muscle, are associated with fasting hyperglycemia in patients with type 2 diabetes.<br />研究課題/領域番号:17590920, 研究期間(年度):2005-2006<br />出典：「2型糖尿病患者の肝臓における酸化的リン酸化を制御するマスター遺伝子の同定」研究成果報告書 課題番号17590920 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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