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佐藤, 保則 ; Sato, Yasunori
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />カロリ病＋先天性肝線維症の動物モデルとして確立されたPCKラットを用い、肝胆管病変の形成におけるPI3K/Akt/mTORを介した細胞内シグナル伝達の関与、ならびにその阻害剤の治療への応用性を検討した
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．PCKラット培養胆管細胞を用いた検討で、NVP-BEZ235（PI3K + mTOR阻害剤）は細胞増殖と嚢胞形成を抑制し、これは培養胆管細胞のアポトーシス抑制とオートファジー誘導を伴っていた．In vivoでPCKラットにNVP-BEZ235を投与すると、PCKラットの胆管拡張と肝線維化を有意に軽減させることが可能であった．<br />Using the PCK rat, an animal model of Caroli's disease with congenital hepatic fibrosis, the involvement of the PI3K/Akt/mTOR pathway in biliary dysgenesis was examined in terms of therapeutic application. NVP-BEZ235 (an inhibitor of PI3K and mTOR) significantly inhibited cell proliferative activity and cystic growth of the cultured PCK cholangiocytes, which was accompanied by inhibition of apoptosis and induction of autophagy in the cells. In vivo, administration of NVP-BEZ235 significantly improved dilatation of intrahepatic bile ducts and liver fibrosis of the PCK rat.<br />研究課題/領域番号:23590392, 研究期間(年度):2011-2013
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佐藤, 保則 ; Sato, Yasunori
概要:
上皮・間葉変換機構(epithelial-mesenchymal transition,EMT)は癌の浸潤・転移に深く関与している。本研究は胆管癌の浸潤・転移におけるEMTの関与を明らかにすることを目的とした。培養胆管癌細胞と胆管癌の外科的
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切除材料を用いた検討により、胆管癌の浸潤・転移にはtransforming growth factor-・1とSnailを介した癌細胞のEMTが深く関与しており、予後不良の難治性癌である胆管癌の増悪因子であることが示された。<br />Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is an important mechanism behind the initiation of cancer invasion and metastasis. This study was performed to clarify the involvement of EMT in the progression of cholangiocarcinoma. Studies using cholangiocarcinoma cell lines and surgically resected specimens of cholangiocarcinoma demonstrated that EMT induced by transforming growth factor-β1/Snail activation was closely associated with the aggressive growth of cholangiocarcinoma, resulting in a poor prognosis.
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佐藤, 保則 ; Sato, Yasunori
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />PCKラットの拡張肝内胆管を構成する胆管細胞には、病理組織学的に2種類の異なる形質を有するものがあることを見出した.すなわち、PCKラットの肝組織切片を用いた免疫染色で、通常の胆管細胞と同様の上皮系形
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質を有するものに加えて、胆管上皮マーカー(cytokeratin19, CK19)の発現が低下し、代わって間葉系マーカー(vimentin, fibronectin)が陽性を示す胆管細胞があることを明らかにした.さらに、PCKラットの培養胆管上皮細胞をTGF-β1で刺激すると、間葉系マーカー(vimentin)と細胞外マトリックス(fibronectin、collagen)の発現が著明に亢進し、一方、胆管上皮マーカー(CK19)の発現は低下した.一方、E-cadherin、タイトジャンクション蛋白(zonula occludens-1)の発現や細胞形態に変化はなく、α-SMA(筋線維芽細胞マーカー)の発現誘導も認めなかった.以上の成績から、PCKラットの胆管細胞はTGF-β1により脱分化を起こし間葉系細胞の性質を獲得することで、肝線維化に関与している可能性を示した.この胆管上皮細胞の性質の変化は筋線維芽細胞への分化ではなく、いわゆるepithelial to mesenchymal transition(EMT)とは異なる現象と考えられた.さらに、ヒト先天性肝線維症、カロリ病の肝組織切片でTGF-β1の細胞内シグナル伝達分子であるリン酸化Smad2の免疫染色を行った結果、胆管細胞におけるリン酸化Smad2の発現は対照群と比較して有意に増加していた.この結果から、ヒト先天性肝線維症、カロリ病においても胆管細胞が肝線維化に関与している可能性が示唆された.<br />研究課題/領域番号:17790230, 研究期間(年度):2005 – 2007<br />出典：「肝線維嚢胞性疾患における肝線維化の分子機構」研究成果報告書 課題番号17790230（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17790230/)を加工して作成
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佐藤, 保則 ; Sato, Yasunori
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />ヒトカロリ病のモデル動物とされるpolycystic kidney(PCK)ラットを用いて,上皮成長因子(EGF)の主要な細胞内シグナル伝達系であるMAPK,特に古典的MAPK(MEK1/2-ERK1
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/2)とMEK5-ERK5系に着目し,PCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖機構を検討した。【成績】1.培養胆管上皮細胞を用いた検討:PCKラットの培養肝内胆管上皮細胞はEGF刺激に対し,コントロール(SD)ラットの胆管上皮細胞と比較して約2倍の増殖活性を示した。ウエスタンブロット法による検討では,EGF刺激下の培養胆管細胞において,PCK,コントロールラットともERK1/2は強く発現していたが,p-MEK1/2,p-ERK1/2の発現は殆どなく,一方,MEK5はPCKラットの培養胆管細胞で発現増強がみられ,これに対応してp-ERK5の発現もPCKラットで強かった。古典的MAPK阻害剤(PD98059,U0126)を用いたMAPK阻害実験では,PCK,コントロールラットいずれも培養胆管細胞の増殖活性は阻害されなかったが,MEK5に対するsiRNAおよびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(ZD1839)はPCKラットの培養胆管細胞の増殖を有意に抑制した。2.in vivoでのZD1839投与:PCKラットにZD1839を連日投与したところ,肝内胆管拡張は有意に抑制された。しかし,予想に反して腎嚢胞形成は全く抑制されなかった。【まとめ】PCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖には,MEK5-ERK5シグナル伝達系の亢進が関与していることが示された。また,in vivoでの検討結果から,肝内胆管拡張と腎嚢胞形成のメカニズムは異なることが示唆された。<br />研究課題/領域番号:15790177, 研究期間(年度):2003 – 2004<br />出典：「カロリ病モデルPCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖機構の解明とその制御」研究成果報告書 課題番号15790177（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-15790177/)を加工して作成
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