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原田, 憲一 ; 一瀬, 久美子 ; 中沼, 安二
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永長, 一茂 ; Nagaosa , Kazushige
概要:
弘前大学 / 金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />生体内の不要な細胞は細胞死が誘導され、食細胞により速やかに貪食される。貪食受容体のDraperとintegrin βνを欠いたショウジョウバエでは成長が遅れることから、貪食受容体を介した
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死細胞貪食が個体の成長期間を調節すると仮定し、その仕組みを検証した。食細胞を用いた実験により、死細胞貪食後の細胞では成長促進に関係する遺伝子Bの発現が増加すること、Bの転写抑制因子Cの発現が低下すること、およびCの転写抑制因子Aが活性化することがわかった。よって、貪食後の細胞ではAが活性化してCの発現量が低下することで、Cに発現を抑えられていたBの発現量が増加し、個体の成長が促される仕組みが予想された。<br />Unwanted cells are induced cell death, then phagocytes recognize them using phagocytosis receptor(s) and engulfed. Our previous experiments showed that a Drosophila lacking phagocytosis receptors, Draper and integrin beta-nu, took longer time to develop into adults. This results hypothesized that phagocytosis receptor-mediated phagocytosis controlled ontogenetic growth. To be clear that, phagocytosing phagocyte was subjected to DNA microarray analysis and gel-shift assay. I found; 1) expression level of growth-related gene B was up-regulated, 2) amount of a repressor C which suppresses transcription of the gene B was decreased, and 3) another repressor A which suppresses transcription of the gene C was activated. These findings support the hypothesis.<br />研究課題/領域番号:25440044, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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原田, 憲一 ; Harada, Kenichi
概要:
原発性胆汁性肝硬変(PBC)は胆管細胞アポトーシスによる胆管消失を特徴とする自己免疫疾患で、病因として細菌感染症の関与が想定されている。我々はヒト培養胆管細胞を樹立し、アポトーシスの分子基盤および自然免疫の関与について解析した。その結果、胆
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管細胞はToll様受容体(TLR)のうち、少なくともTLR1〜TLR6を有していた。また、主要な細菌性のpathogen-associated molecularpatterns(PAMPs)であるリポポリサッカライド(LPS)刺激では有意な細胞死は誘導されなかったが、蛋白合成抑制状熊の胆管細胞では細菌性PAMPsが直接アポトーシスを誘導しうることが示された。さらに細菌性PAMPsに対する抗アポトーシス効果の一つとしてNF一κB依存性のHIAP-1発現亢進が重要であることが示唆された。一方、ウイルス関連のPAMPs(合成2本鎖RNA(Poly I:C))刺激では、転写因子であるNF-κBやinterferon regulatory factor-3(IRF-3)の活性化と共に、アポトーシス誘導分子であるTRAILの発現亢進と胆管細胞アポトーシス誘導が見られた。さらに、TLR4などを介した細菌性PAMPsに対する自然免疫応答は、持続的な刺激にてトレランスが誘導されたが、Poly I:Cに対するトレランスは誘導されず、2本鎖RNAが存在する限り自然免疫応答が持続した。以上の結果より、胆管細胞は自然免疫応答にてアポトーシスによる自らの細胞死を誘導することができ、微生物(特に2本鎖RNAウイルス)の関与が想定されている胆管消失疾患の病態形成に直接関与していることが示唆された。<br />Biliary epithelial cells possess the essential components of the innate immune system consisting of Toll-like receptors (TLRs) which recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) such as lipopolysaccharide (LPS). LPS is known to cause cell injury including apoptosis. We established human intrahepatic biliary epithelial cells (HIBECs) and examined the PAMPs-induced apoptosis in HIBECs. The distinct induction of apoptosis was not found by the treatment with any bacterial PAMPs, but in the condition of an inhibition of NF-KB-dependent protein synthesis, HIBECs undergo apoptosis by PAMPs in the manner of caspase-dependence. In contrast, stimulation with polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C), a synthetic analog of viral dsRNA) induced the activation of transcription factors (NF-KB and interferon regulatory factor 3) and the production of interferon-β1 (IFN-β1) as potent antiviral responses in HIBECs. Moreover, poly(I:C) up-regulated the expression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and both poly(I:C) and TRAIL reduced the viability of cultured human HIBECs by enhancing apoptosis. In conclusion, bacterial and viral PAMPs could induce the apoptosis in human biliary epithelial cells as a result of the biliary innate immune response, supporting the notion that biliary innate immunity is directly associated with the pathogenesis of cholangiopathies in biliary diseases such as primary biliary cirrhosis.<br />研究課題/領域番号:18590326, 研究期間(年度):2006–2007<br />出典：「原発性胆汁性肝硬変の胆管細胞アポトーシスにおける自然免疫の関与」研究成果報告書 課題番号18590326 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />哺乳類での研究で癌を助ける免疫細胞の存在がわかり、それは腫瘍随伴免疫細胞とよばれる。本研究ではショウジョウバエにそのような免疫細胞が存在するかどうかを検証した。その存在が明らかになれば、遺伝学を適用し
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て腫瘍随伴免疫細胞の発生や機能に関わる遺伝子の包括的な同定が可能になる。まず、癌の有り無しの幼虫で免疫細胞の分布を調べたが、大きな違いはなかった。次に、免疫細胞の貪食活性を阻害した時の発癌程度を調べたが、期待の逆に増大がみられた。最後に、免疫細胞における遺伝子発現を調べると、癌の誘発で大きく変化することがわかった。その変化は免疫細胞の働きを低下させる方向であり、腫瘍随伴免疫細胞の存在が示唆された。<br />Some types of immune cells in mammals help cancer cells and are called tumor-associated immune cells. In the present study, we verified the possible existence of such immune cells in Drosophila. If the answer is positive, studying tumor-associated immune cells with the aid of genetic approach is made possible.Establishing a Drosophila model of cancer, we first examined the distribution of hemocytes in the vicinity of cancer cells, but this was not the case. We next examined the effects of inhibition of phagocytic activities of immune cells on cancer development, but the data showed an increase, not decrease, of the incident of cancer. Finally, we determined the pattern of gene expression in immune cells isolated from cancer-bearing and normal Drosophila. We found a clear difference in mRNA repertoire between the two groups. This change was toward a decline of immune cells’ activity. Collectively, our study suggests the presence of tumor-associated immune cells in Drosophila.<br />研究課題/領域番号:18K19395, 研究期間(年度):2018-06-29 - 2020-03-31<br />出典：「ショウジョウバエを用いた腫瘍随伴免疫細胞の比較免疫学的研究」研究成果報告書 課題番号18K19395（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K19395/18K19395seika/)を加工して作成
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />本研究では、アポトーシス細胞除去に働くショウジョウバエの貪食受容体Draperの働き方が調べられ、以下の成果が得られた。まず、Draperの働きには細胞内領域にあるNPxYモチーフ中のチロシン残基が必
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要であり、これがリン酸化を受けて貪食誘導性の情報が伝達されると示唆された。次に、Draperのリガンドとして小胞体タンパク質CaBP1とホスファチジルセリンが新たに見いだされた。さらに、Draperとは別経路で働く第二の受容体としてインテグリンαPS3-βνが同定された。<br />The modes of action of Draper, an engulfment receptor responsible for the phagocytosis of apoptotic cells in Drosophila, were investigated. Draper underwent tyrosine phosphorylation at the motif NPxY when phagocytes recognized apoptotic cells. This tyrosine residue was required for Draper to transmit signals for the induction of phagocytosis. The endoplasmic reticulum protein CaBP1 and the membrane phospholipid phosphatidylserine were found to serve as ligands for Draper. In addition, integrin αPS3-βν was identified as another engulfment receptor that functions independent of Draper.<br />研究課題/領域番号:22370049, 研究期間(年度):2010-2012
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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
金沢大学薬学系<br />線虫の貪食受容体CED-1に相当するショウジョウバエのDraperは、血球細胞及びグリア細胞によるアポトーシス細胞の貪食除去に必要とされる。本研究では、Draperが認識するアポトーシス細胞側の目印分子が探索され、
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研究代表者らがPretaporterと名付けた小胞体タンパク質が見いだされた。Pretaporterはアポトーシス時に小胞体から細胞表層に移動してDraperに認識されるようになると考えられた。また、Pretaporterの結合によりDraperのチロシンリン酸化が促され、それを契機にして細胞内に貪食誘導性の情報が伝達されると示唆された。<br />研究課題/領域番号:19370051, 研究期間(年度):2007-2009
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白土, 明子 ; Shiratsuchi, Akiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />生体内で生じた除去すべき細胞にはアポトーシスが誘導され,食細胞による食食により生体から排除される。また,細菌やウイルス,およびこれらに感染細胞も食細胞の攻撃で排除される。本研究は,1)精巣セルトリ細胞
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による精子形成貪食が導く精子形成支持機構,2)Toll様受容体の病原微生物排除への役割の解明,そして3)インフルエンザウイルス感染細胞のマクロファージによる貪食の意義の解明を目的として行われ,以下の成果を得た。1)貪食を行ったセルトリ細胞が産生する精子形成支持因子の解析:ラットセルトリ細胞のプロテオーム解析より精子形成支持因子候補タンパク質を同定した。この分子が貪食依存に遺伝子転写レベルで発現誘導されることを見いだすとともに,セルトリ細胞で選択的に遺伝子欠損させたノックアウトマウスを作成中であり,精子形成進行への役割が解明される。2)Toll様受容体を介する細菌感染時の細胞性自然免疫調節:マクロファージに貪食された黄色ブドウ球菌は,TLR2-JNK経路の活性化を介して活性酸素産生を抑制し,宿主免疫を逃れて生き延びることを見いだした。これは,宿主免疫系を利用した微生物の生き残り戦略と考えられる。3)インフルエンザウイルス感染細胞によるマクロファージ活性化因子の産生:ヒトインフルエンザウイルス感染細胞は,アポトーシスに依存して,マクロファージの貪食能を活性化する因子を産生することを見いだした。この因子はタンパク質性であるが,新たなタンパク質合成を必要とせずに作り出されるとわかった。<br />1) Mechanism and role of SR-BI-mediated apoptotic spermatogenic cells by Sertoli cells in the testis. After phagocytosis of apoptotic spermatogenic cells, testicular somatic Sertoli cells produced unknown factor(s) by which spermatogenic cells could differentiate into spermatozoa. To identify the factor, we selected one candidate protein by proteome analysis of Sertoli cells and identified its primary structure. We found that the expression of the factor was stimulated in transcriptional level during phagocytosis. We have been generating knockout mice of the factor, and we are going to examine the role of the factor on spermatogenesis in mice.2) Role of TLR-JNK pathway on bacterial survival in macrophages Staphylococcus aureus induced JNK phosphorylation in mouse peritoneal macrophages depending on toll-like receptor TLR2. This activation of INK pathway caused inhibition of superoxide production in the macrophages, and this allowed engulfed S. aureus to survive in the macrophages.3) Role of phagocytosis of influenza virus-infected cells by macrophages Influenza virus-infected cells produced macrophage-activating factor that enhance macrophage phagocytosis of virus-infected cells depending on both virus infection and apoptosis. This factor would be heat-labile material since it lost the activity after heat-treatment.<br />研究課題/領域番号:18570123, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「食細胞による死細胞および微生物の貪食機構と意義」研究成果報告書 課題番号18570123（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18570123/185701232007kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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