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論文 |
論文
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長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
福井大学 / 金沢大学附属病院<br />IFN-γ、IL-4、IL-17Aの各欠損マウスに、ブレオマイシン連日皮内投与による強皮症モデルを誘導した。 このうち、IL-17A欠損マウスだけが有意に皮膚硬化が軽減した。IL-17Aの欠損により
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、白血球の皮膚浸潤やTGF-β や CTGFの発現が抑制された。ブレオマイシンの注射は、Th17細胞の分化を誘導し、皮膚におけるIL-17A発現を増強させた。皮膚の培養線維芽細胞は、IL-17Aの添加によりTGF-β、CTGF、コラーゲンの産生を増加させた。IL-17Aが、TGF-βやCTGFの発現を促進することにより、強皮症の線維化に関与している可能性が示唆された。<br />To compare the roles of Th1, Th2, and Th17 cytokines, we applied bleomycin-induced scleroderma model to mice deficient for interferon (IFN)-γ, interleukin (IL) -4, and IL-17A. The loss of IL-17A significantly attenuated bleomycin-induced skin fibrosis, whereas deficiency of IFN-γ or IL-4 did not. The leukocyte infiltration and mRNA expression levels of TGF-β and CTGF in the bleomycin-injected skin were significantly reduced in IL-17A-deficient mice. Bleomycin injection stimulated the differentiation of naive T cells into Th17 cells and increased IL-17 expression in the skin. Cell lines of skin fibroblasts expressed increased TGF-β, CTGF, and collagen by the addition of IL-17A. IL-17A, a representative Th17 cytokine, plays a dominant role during the development of skin fibrosis. That is, bleomycin injection induces IL-17A production and increased IL-17A likely stimulates collagen production from fibroblasts probably via cytokine production such as TGF-β and CTGF in mice.<br />研究課題/領域番号:24591644, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
全身性強皮症は、皮膚や内臓臓器の線維化を特徴とする膠原病であるが、皮膚の線維化に著効する薬剤はみられない。これまでに我々は、強皮症の病態において、B細胞が重要な役割を果たしている可能性について発表してきた。今回、強皮症の遺伝的なモデルである
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tight skin mouse(TSKマウス)に、B細胞を除去可能な抗CD20抗体を新生仔期より皮下注射投与した場合には、骨髄や末梢のB細胞が長期に消失し、皮膚硬化の進行が43%まで抑制された。また、TSKマウスにみられる自己抗体の産生もみられなくなった。一方で、一旦皮膚硬化や自己抗体産生が完成した大人のマウスでは十分な効果がみられなかった。B細胞除去療法がTSKマウスの皮膚硬化を抑制した機序として検討結果から想定されるのは、TSKマウスにみられるB細胞の機能異常がB細胞除去により消失し、これにより皮膚に浸潤するT細胞やマクロファージからのサイトカイン産生が野生型レベルに是正されたためと考えられた。以上の結果から、TSKマウスの皮膚硬化の出現には何らかのB細胞機能異常が関与していると考えられ、抗CD20抗体治療は皮膚のサイトカインの発現を制御することにより、皮膚硬化の進行を抑制することが明らかとなった。また、抗CD20抗体は自己抗体を産生する形質細胞へのB細胞の分化を抑制することにより、TSKマウスにみられる自己免疫異常を抑制することも明らかとなった。以上の結果は、ヒトの全身性強皮症においても発症早期の抗CD20抗体治療が有効である可能性を示唆しており、本研究の成果は実際の臨床応用にも役立つものと思われた。<br />Systemic sclerosis (scleroderma) is an autoimmune disease characterized by excessive extracellular matrix deposition in the skin. Although autoantibody production correlates with skin sclerosis, a direct role for B lymphocytes in disease development or progression has remained controversial. To address this issue, skin sclerosis and autoimmunity was assessed in tight-skin mice, a genetic model of human systemic sclerosis, following circulating and tissue B cell depletion using an anti-mouse CD20 mAb before and after disease development. CD20 mAb treatment (10-20 rig) depleted the majority (85-99%) of circulating and tissue B cells in newborn and adult tight-skin mice. Dose-dependent B cell depletion in newborn tight-skin mice significantly suppressed (-43%) the development of skin fibrosis and hypergammaglobulinemia, and abrogated rheumatoid factor and autoantibody production. B cell depletion in young tight-skin mice also restored a more normal balance between Th1 and Th2 cytokine mRNA expression in the skin and spleen. By contrast, effective B cell depletion did not affect skin fibrosis, hypergammaglobulinemia, rheumatoid factor and autoantibody levels in adult mice with established disease. Thereby, B cell depletion during disease onset suppressed skin fibrosis, indicating that B cells contribute to the initiation of systemic sclerosis pathogenesis in tight-skin mice but are not required for disease maintenance.<br />研究課題/領域番号:18591238, 研究期間(年度):2006-2007<br />出典：「B細胞除去療法による強皮症モデルマウスの治療」研究成果報告書 課題番号18591238 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
金沢大学附属病院<br />Fractalkine/CX_3CL1(FKN)は活性化血管内皮細胞上に発現し、ケモカインとしての遊走活性と接着分子としての機能を合わせ持つユニークなケモカインである。そのレセプターであるCX_3CR1は細胞障害
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活性を有する単核球に発現する。我々は、FKNの全身性強皮症(SSc)の病態における関与について検討した。SScの皮膚や肺病変部の血管内皮細胞では、免疫組織染色にてFKNの発現が正常コントロールよりも亢進していた。血清と気管支肺胞洗浄液中のsoluble FKN(sFKN)をELISAにて測定したところ、SScで有意に上昇しており皮膚や肺病変の重症度および炎症所見と相関した。また、経時的なsFKNの変動を調べたところ、発症早期の病勢の強い時期に上昇が認められた。FKNのレセプターであるCX_3CR1は、フローサイトメトリーによる検討でSScの末梢血中の単球やT細胞で発現が上昇していた。以上の結果より、SScではFKNとCX_3CR1の発現が亢進しており、FKNとCX_3CR1を介した接着・遊走作用は細胞障害活性を有する細胞を罹患臓器に浸潤させ、SScにおける血管障害、炎症、組織障害やその後の修復過程による線維化などの病態に関与している可能性が示唆された。また、sFKNはSScの病勢や肺病変の血清学的なマーカーとなる可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:13770434, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「全身性強皮症とそのモデルマウスにおけるサイトカインおよびケモカインの関与」研究成果報告書 課題番号13770434（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13770434/ ）を加工して作成
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