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論文 |
論文
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山本, 健一 ; Yamamoto, Kenichi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />免疫抑制剤FK506によるNF-κB活性化の機序を明らかにするため、そのインヒビターのIκBαの分解について解析した。その結果、その分解は、IκBαのN末部の32番目と36番目のセリン残基(Seri32
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/Ser-36)に依存し、従来指摘されていたプロテアソームが関与していることを確かめた。さらに、Ser-32で燐酸化されたIκBαに対する特異抗体を用いてウェスタンブロットした結果、FK506がIκBαのSer-32の緩徐な燐酸化を引き起こすことが確認された。しかし、FK506はJNKの強い活性化を引き起こすにも関わらず、FK506によるIκB Kinase(IKK-1/-2)の活性化は認められなかった。また、IL-1によるIκBαの分解では、N末部のセリン残基の燐酸化に依存したN末部の21番目と22番目のリジン残基(Lys-21/Lys-22)へのユビキチン化が必須であるが、FK506によるIκBαの分解はこのN末部のユビキチン化部位に依存しないで起こった。以上、FK506によるIκBαの分解は、従来考えられている機構とは異なり、N末部のセリン残基の燐酸化には依存するが、N末部のユビキチン化部位には依存しないプロテアソーム蛋白分解機構によって起こると考えられた。現在我々は、FK506/FKBPによって活性化される新規IKKとFK506/FKBPによって抑制されるフォスファターゼの同定を進めている。<br />研究課題/領域番号:11153208, 研究期間(年度):1999<br />出典：「シグナルモジュレーターとしてのFKBPシャペロンの役割」研究成果報告書 課題番号11153208（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11153208/)を加工して作成
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山本, 健一 ; Yamamoto, Keiichi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />多様なストレスにたいする細胞の応答機構における分子シャペロンの役割について明らかにするため、これらストレスによって活性化されてストレス応答に重要な役割を果たしていると考えられているNF-κB転写因子の活
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性化のシグナル伝達機構における分子シャペロンの役割について研究し、現在までに次のような成果を上げた。我々は前に免疫抑制剤FK506によりIκBαの分解を介してNF-κBの活性化が起こることを明らかにした(J.Clin.Invest.,1996)。NF-κBの活性化には、そのインヒビターであるIκBαのN末部のセリン残基の燐酸化とユビキチン化に依存したプロテアソームによる蛋白分解が必須であると考えられている。我々はFK506とFKBP分子シャペロンによるNF-κBの活性化ではIL-1/TNF-αの場合と異なり、N末部のユビキチン化部位の非依存性にプロテアソームによる分解が起こることを明らかにした。また、42番目のチロシン残基のアラニンへの置換には影響されないが、N末部のセリン残基の変異によって分解はブロックされた。しかし、燐酸化したN末部のセリン残基に対する抗体を用いたウェスタンブロティングや、in vitro kinase assayによるIκBαキナーゼの活性化の測定、等IκBαの燐酸化を検出できないという興味ある結果が得られた。今後FKBPがIκBαの燐酸化とプロテアソームによる分解にどのように関わっているのか明らかにしていく。<br />研究課題/領域番号:10172207, 研究期間(年度):1998<br />出典：「シグナルモジュレーターとしてのFKBP分子シャペロンの役割」研究成果報告書 課題番号10172207（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10172207/)を加工して作成
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