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論文

論文
吉岡, 和晃 ; Yoshioka, Kazuaki
出版情報: 平成25(2013)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2013 Fiscal Year Final Research Report.  2011-2013  pp.6p.-,  2014-05-20.  金沢大学医薬保健研究域医学系
URL: http://hdl.handle.net/2297/00050991
概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究において申請者らは、発生期・生後の生理的および病的(虚血、腫瘍)血管新生ならびに血管恒常性維持にクラスII型PI3K-C2αが重要な役割を果たすことを明らかにした。内皮細胞においてC2αをノック ダウンすると、エンドソーム輸送の障害、VE-カドヘリンの配送異常が引き起こされた。C2αヘテロ欠損マウスでは、アンジオテンシンII投与に対する解離性大動脈瘤形成の発症率上昇が見られた。以上のことから、C2αは血管内皮細胞において、小胞輸送の制御を介した物質輸送及びエンドソーム上でのシグナル伝達に必須であり、これらの作用により血管形成と血管の健全性維持に重要な役割を担うことが明らかになった。<br />Although class I PI3Ks and class III Vps34 are well-characterized, the physiological roles of PI3K class IIa (C2a) remain largely unknown. Global C2a-null mice and EC-specific C2a conditional KO mice showed embryonic lethality due to defects in sprouting angiogenesis and vascular maturation. In cultured ECs, siRNA-mediated knockdown of C2a resulted in impaired endosomal trafficking. C2a knockdown also impaired cell signaling including VEGF receptor-2 internalization and RhoA activation on endosomes, but not Akt and ERK. Consequently, endosomal delivery of VE-cadherin to EC junctions was disturbed, leading to defects in VE-cadherin transport and assembly and barrier integrity. C2a haplo-insufficient mice exhibited defective postnatal angiogenesis and vascular barrier integrity with a higher incidence of dissecting aortic aneurysm formation on angiotensin-II infusion. Thus, C2a plays a crucial role in vascular formation and barrier integrity.<br />研究課題/領域番号:23590257, 研究期間(年度):2011-2013 続きを見る
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論文

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吉岡, 和晃 ; Yoshioka, Kazuaki
出版情報: 平成22(2010)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2010 Fiscal Year Final Research Report.  2008-2010  pp.6p.-,  2011-05-19.  金沢大学医薬保健研究域医学系
URL: http://hdl.handle.net/2297/00050992
概要: 本研究では、"クラスII型PI3キナーゼC2α"の機能、特に血管恒常性における役割を明らかにするために、C2α遺伝子KOマウスを用いてC2αの生理機能と血管障害における役割を解析することを目的として実施した。KOマウスの表現型解析から、胎生 期血管形成プロセスの異常は血管新生、特に血管成熟過程に起因する可能性が高いと考えられた。また、C2αヘテロKOマウス血管障害モデルでは、解離性大動脈瘤が高頻度に観察された。C2αはこれまで全く生理機能が知られてなく、クラスI型PI3キナーゼとは異なる基質特異性、細胞内分布を示すことから、血管恒常性維持に必須の新たな機能的役割を持つ細胞内制御因子でありことが明らかとなった。<br />Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K) family, which comprises three classes, regulates a diverse array of cellular processes through the generation of 3-phosphoinositides. Although class I PI3Ks including p110α, p110β, p110δ and p110γ isoforms were well characterized among three classes, the in vivo physiological functions of class II PI3Ks, which comprise three members PI3K-C2α (C2α), C2β and C2γ, remain largely unknown. We found that Pik3c2a gene-global disruption (C2α KO) and conditional loss of C2α in endothelial cells (ECs) in mice, but not in vascular smooth muscles (VSMCs) and cardiomyocytes, caused embryonic lethality due to impairment of developmental angiogenesis characterized by incomplete EC sprouting and mural-cell (VSMCs and pericytes) coverage. Finally, C2α-haploinsufficient mice are alive, but exhibit vascular hyperpermeability and a higher incidence of dissecting aortic aneurysms with rupture on angiotensin-II (AngII) infusion. These results provide the first evidence that C2α plays a novel essential role in endothelial physiology, particularly angiogenesis and barrier integrity, through regulating endosomal trafficking and underscore broader roles for PI3K family members in vascular physiology.<br />研究課題/領域番号:20590207, 研究期間(年度):2008-2010 続きを見る