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論文 |
論文
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加藤, 将夫 ; Kato, Yukie
概要:
膜輸送体は細胞膜に局在し、薬物の細胞内への取り込みや細胞内からの排出に働く。本研究は、小腸、肝臓、腎臓、血液脳関門等に発現し、多くの薬物を細胞内から細胞外へ排出する膜輸送体であるbreast cancer resistance protei
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n(BCRP)とP-glycoprotein(P-gp)に着目し、生体内に存在し、これらの基質となり、これら膜輸送体の阻害薬投与により血中濃度が変化する化合物（バイオマーカー）の特定を試みた。網羅的メタボロミクス解析によりイソフラボンの硫酸抱合体がBCRPの生体内基質に、食物由来のステロイド様化合物がP-gpの生体内基質であることが示唆された。<br />Membrane transporters are localized on plasma membranes of various cells and involved in the uptake and efflux of substrate drugs. This study focused on two drug efflux transporters, breast cancer resistance protein (BCRP) and P-glycoprotein (P-gp), both of which are expressed in the intestine, liver, kidney, and blood-brain barrier. Many drugs are pumped out by these transporters, and therefore, administration of their inhibitor drugs may lead to change in pharmacokinetics, efficacy, and/or toxicity of their substrate drugs. We have attempted to identify compounds which exist in the body, are transported by these transporters, and whose blood concentration is changed by administration of inhibitor drugs. Comprehensive metabolomics analysis has clarified that sulfate conjugates of isoflavones and food-derived steroid-like compounds are the in vivo substrates of BCRP and P-gp, respectively. We proposed the first evidence of a surrogate marker of BCRP inhibition.<br />研究課題/領域番号:18H02584, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「構造選択的メタボロームと生合成・消失臓器解析によるABC膜輸送体生体内基質の探索」研究成果報告書 課題番号18H02584（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18H02584/18H02584seika/）を加工して作成
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加藤, 将夫 ; Kato, Yukio
概要:
細胞の中と外との間での物質のやり取りに働くタンパク質群に膜輸送体がある。本研究は腸や肝臓における炎症時に、その存在量が増加する膜輸送体OCTN1に焦点を当て、OCTN1の炎症時における役割や、輸送を担う生体内物質（生体内基質）の解明、さらに
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は生体内基質解明の方法論の確立を目的とした。その結果、生体内物質を有機化学的にアミノ化した後に網羅的に定量することでOCTN1の生体内基質を解明する技術（構造選択的メタボロミクス）を確立するとともに、OCTN1が慢性腎臓病モデルマウス、さらには腎臓病患者においてその生体内基質の一つであるエルゴチオネインを取り込むことで障害に対する防御に働く可能性を示した。<br />Transporters are involved in influx and efflux of endogenous compounds through cellular plasma membranes. The present study focused on one of such transporters OCTN1. OCTN1 is a unique transporter since its expression is known to be up-regulated in inflammatory conditions in certain organs such as gut and liver. The aim of the present study is to understand pathophysiological roles of OCTN1, to clarify its endogenous substrates, and to establish methodology to identify endogenous substrates. In the present study we have constructed structure-selective metabolomics in which endogenous compounds are first concentrated using transporter function, and amino group in endogenous compounds are comprehensively derivatized, followed by quantification of the compounds using LC-TOFMS. Based on this technique, we identified endogenous substrate of OCTN1. In addition, we also clarified that OCTN1 and its endogenous substrate may play a protective role in chronic kidney disease mice and patients.<br />研究課題/領域番号:15H04664, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「膜輸送体メタボロームによる炎症性腸肝疾患バイオマーカーの探索と発症機構の解明」課題番号15H04664（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-15H04664/15H04664seika/）を加工して作成
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