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論文 |
増尾, 友佑 ; Masuo, Yusuke
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />肝消失型薬物の一部は、血漿中からの消失が慢性腎障害時に遅延する。そこで、OATP1B1阻害作用を有する生体内化合物を探索したところ、6-OH indoleはOATP1B1を阻害した。血漿中6-OH i
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ndole濃度は、腎障害患者において、正常腎機能患者よりも血漿中濃度が高かった。この化合物によるOATP1B1阻害作用は持続的であり、プレインキュベーション時のみに添加した際にも阻害作用を有した。さらに、本化合物は、ヒト初代培養肝細胞でestrone 3-sulfateの細胞内取り込みを阻害した。本化合物は、慢性腎障害時に血液中に蓄積してOATP1B1の機能阻害を引き起こすことが示唆された。<br />Several uremic tocxins have been proposed to inhibit hepatic uptake transporters. The purpose of this study is to find possible inhibition of OATP1B1 by newly identified uremic toxins, 6-OH indole. 6-OH indole inhibited OATP1B1-mediated uptake of [3H]estrone sulfate in HEK293/OATP1B1 cells. Plasma concentration of 6-OH indole was higher in patients with severe renal failure than that in patients without renal failure. The inhibition pattern of OATP1B1 by 6-OH indole was long-lasting, since its inhibition was maintained after 6-OH indole was washed out. Also, 6-OH indole inhibited uptake of estrone sulfate in primary cultured hepatocytes without changing mRNA expression of OATP1B1. These results suggest that increase of 6-OH indole in plasma during CKD could at least partially explain the delayed elimination of OATP1B1 substrate drugs.<br />研究課題/領域番号:16K18934, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2018-03-31
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論文 |
加藤, 将夫 ; Kato, Yukie
概要:
膜輸送体は細胞膜に局在し、薬物の細胞内への取り込みや細胞内からの排出に働く。本研究は、小腸、肝臓、腎臓、血液脳関門等に発現し、多くの薬物を細胞内から細胞外へ排出する膜輸送体であるbreast cancer resistance protei
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n(BCRP)とP-glycoprotein(P-gp)に着目し、生体内に存在し、これらの基質となり、これら膜輸送体の阻害薬投与により血中濃度が変化する化合物(バイオマーカー)の特定を試みた。網羅的メタボロミクス解析によりイソフラボンの硫酸抱合体がBCRPの生体内基質に、食物由来のステロイド様化合物がP-gpの生体内基質であることが示唆された。<br />Membrane transporters are localized on plasma membranes of various cells and involved in the uptake and efflux of substrate drugs. This study focused on two drug efflux transporters, breast cancer resistance protein (BCRP) and P-glycoprotein (P-gp), both of which are expressed in the intestine, liver, kidney, and blood-brain barrier. Many drugs are pumped out by these transporters, and therefore, administration of their inhibitor drugs may lead to change in pharmacokinetics, efficacy, and/or toxicity of their substrate drugs. We have attempted to identify compounds which exist in the body, are transported by these transporters, and whose blood concentration is changed by administration of inhibitor drugs. Comprehensive metabolomics analysis has clarified that sulfate conjugates of isoflavones and food-derived steroid-like compounds are the in vivo substrates of BCRP and P-gp, respectively. We proposed the first evidence of a surrogate marker of BCRP inhibition.<br />研究課題/領域番号:18H02584, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典:「構造選択的メタボロームと生合成・消失臓器解析によるABC膜輸送体生体内基質の探索」研究成果報告書 課題番号18H02584(KAKEN:科学研究費助成事業データベース(国立情報学研究所)) (https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18H02584/18H02584seika/)を加工して作成
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論文 |
増尾, 友佑 ; Masuo, Yusuke
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />膜輸送体OCT1/SLC22A1は、OCT1基質薬の体内動態を規定する因子の一つである。本研究は、OCTs阻害剤の投与で変化する内因性基質を探索し、OCTs輸送機能を反映したバイオマーカーとしての有用
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性を確立することを目的とした。OCTs阻害剤を投与したマウスの血漿において、acylcarnitines濃度が上昇した。In vitroにおいて、OCT1がacylcarnitineの排出輸送に関与することが示唆された。血漿中acylcarnitinesは、OCTs阻害のバイオマーカー候補であることが示された。<br />Organic cation transporters (OCTs) are involved in hepatic and renal distribution of various substrates, and may be primarily involved in pharmacokinetics of some substrate drugs. The aim of the present study is to search endogenous OCTs substrates. According to the untargeted metabolome analysis, plasma concentration of some acylcarnitines in OCT’s inhibitors treated mice were higher than that in vehicle-treated mice. Efflux of acetylcarnitine was also observed in from oocytes expressing OCT1. Thus, acylcarnitines were presumably endogenous OCT1 substrates although the role of OCTs in their tissue distribution should be further evaluated.<br />研究課題/領域番号:18K06745, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2021-03-31<br />出典:「選択的メタボロミクスによる有機カチオン膜輸送体の生体内基質同定と生理的機能の解明」研究成果報告書 課題番号18K06745(KAKEN:科学研究費助成事業データベース(国立情報学研究所)) (https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18K06745/18K06745seika/)を加工して作成
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論文 |
西内, 巧 ; Nishiuchi, Takumi
概要:
金沢大学学際科学実験センター<br />本年度は、中国の田螺山遺跡等で出土した植物遺体及び土器付着物について、イネ果実(炭化米)1粒程度のサンプル量で代謝物の分析を行う、メタボロミクスの実験系の構築を目指した。前年度から進めていた代謝物の抽
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出溶媒とUPLCによる分析条件の検討をさらに進め、中国で出土したイネ、ヒシ、ドングリの果実を用いて、破砕後にメタノールを溶媒として抽出を行い、親水性化合物も同定可能なHILICカラムを用いて、LC-MSによる分析を行った。分析の結果、ヒシやドングリでは、200種以上の代謝物が同定されたが、微生物由来と思われる代謝物も複数見られた。一方、イネで検出された代謝物は100種以下で、イネと他の2種で共通して検出された代謝物も少なかったが、イネのみで検出された代謝物には、脂肪酸や芳香族化合物等が見られた。ドングリでは、フィトセラミドとその分解産物などが特異的に検出された。ヒシのみに見られた代謝物には、アミノ酸類縁体や芳香族化合物等が含まれていた。出土したドングリについては、種同定に至っていないという問題もあるが、今後は現生果実との比較解析や出土場所の異なる試料での解析を行うことで、マーカーとなる代謝物の探索を進めたい。一方、4つの異なる土器付着物についても、植物遺体で用いた方法を一部改変して分析を行ったところ、複数の土器付着物で共通して見られる代謝物には脂肪酸が多く見られたが、魚類に多く含まれる一価不飽和脂肪酸であるイコセン酸も検出された。今後、多くの土器付着物を分析し、再現性よく検出される代謝物の中から食性復元のマーカーになるような代謝物の探索を進めて行きたい。<br />研究課題/領域番号:18H04176, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2020-03-31<br />出典:研究課題「高感度質量分析計を用いた遺跡出土品のメタボローム解析による多様な食品利用の復元」課題番号18H04176(KAKEN:科学研究費助成事業データベース(国立情報学研究所)) (https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PUBLICLY-18H04176/)を加工して作成
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論文 |
加藤, 将夫 ; Kato, Yukio
概要:
細胞の中と外との間での物質のやり取りに働くタンパク質群に膜輸送体がある。本研究は腸や肝臓における炎症時に、その存在量が増加する膜輸送体OCTN1に焦点を当て、OCTN1の炎症時における役割や、輸送を担う生体内物質(生体内基質)の解明、さらに
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は生体内基質解明の方法論の確立を目的とした。その結果、生体内物質を有機化学的にアミノ化した後に網羅的に定量することでOCTN1の生体内基質を解明する技術(構造選択的メタボロミクス)を確立するとともに、OCTN1が慢性腎臓病モデルマウス、さらには腎臓病患者においてその生体内基質の一つであるエルゴチオネインを取り込むことで障害に対する防御に働く可能性を示した。<br />Transporters are involved in influx and efflux of endogenous compounds through cellular plasma membranes. The present study focused on one of such transporters OCTN1. OCTN1 is a unique transporter since its expression is known to be up-regulated in inflammatory conditions in certain organs such as gut and liver. The aim of the present study is to understand pathophysiological roles of OCTN1, to clarify its endogenous substrates, and to establish methodology to identify endogenous substrates. In the present study we have constructed structure-selective metabolomics in which endogenous compounds are first concentrated using transporter function, and amino group in endogenous compounds are comprehensively derivatized, followed by quantification of the compounds using LC-TOFMS. Based on this technique, we identified endogenous substrate of OCTN1. In addition, we also clarified that OCTN1 and its endogenous substrate may play a protective role in chronic kidney disease mice and patients.<br />研究課題/領域番号:15H04664, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2019-03-31<br />出典:研究課題「膜輸送体メタボロームによる炎症性腸肝疾患バイオマーカーの探索と発症機構の解明」課題番号15H04664(KAKEN:科学研究費助成事業データベース(国立情報学研究所)) (https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-15H04664/15H04664seika/)を加工して作成
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論文 |
西内, 巧 ; Nishiuchi, Takumi
概要:
金沢大学学際科学実験センター<br />多様な年代や地域で出土する動植物遺体中に残存する微量ペプチドの同定により、ヤポネシア人の動植物利用の復元を試みる。さらに歯石や土器付着物等のより複雑な試料についてもプロテオミクス解析を行うことで、ヤポ
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ネシア人の食生活や疾患を復元し、ヤポネシアへの渡来と定着の過程における食生活、疾病や動植物利用の変遷を明らかにする。<br />遺跡から出土する動物骨中のコラーゲンタンパク質は非常に安定であり、歯石中に残されたタンパク質も古代人の疾患や食生活の復元について有用な知見をもたらす。一方で、植物遺存体は、イネ果実のように経年により炭化することも多く、タンパク質の分析については実験系が確立されていない。本研究では、動物骨や歯石のプロテオーム解析に加えて、炭化米等の植物遺存体からタンパク質を抽出・精製する方法について検討を進め、質量分析計を用いたショットガンプロテオミクスを行っている。前年度に開発したアセトン沈殿によるタンパク質精製を改良した方法を用いることで、弥生時代の福岡の2遺跡と韓国の1遺跡の3種のイネ果実(炭化米)試料から、多数のペプチドを検出し、多くのタンパク質を同定することができた。同定されたタンパク質の多くは、イネ種子に特異的に蓄積していると報告されていたタンパク質であり、中でも、63kDグロブリン様タンパク質は、3遺跡全ての試料で同定され、いずれも多数のペプチド(4-12本)が検出された。イネ科には、この63kDグロブリン様タンパク質と類似なタンパク質が存在し、キビ属とは70%弱の類似性であり、異なるアミノ酸配列が多数見出されたことから、イネとキビなどの雑穀を分別できるマーカータンパク質の候補と考えられた。また、ジャポニカとインディカにおいても複数のアミノ酸が異なっており、多数のペプチドを検出できれば、判別が可能であると考えられた。また、土器付着物についても、植物遺存体を用いた上記に類似した方法を適応して解析を進めており、植物だけではなく、動物や微生物由来のタンパク質も検出されており、土器付着物のプロテオーム解析による食生活の復元に向けた実験基盤を確立することができた。<br />研究課題/領域番号:19H05345, 研究期間(年度):2019-04-01 – 2021-03-31<br />出典:研究課題「プロテオミクスで紐解くヤポネシア人の食生活の復元」課題番号19H05345(KAKEN:科学研究費助成事業データベース(国立情報学研究所)) (https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PUBLICLY-19H05345/)を加工して作成
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