1.

論文
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1. Cancer heterogeneity獲得・維持機構におけるNFYAの機能解明
岡田, 宣宏 ; Okada, Nobuhiro
出版情報: 平成28(2016)年度 科学研究費補助金 若手研究(B) 研究成果報告書 = 2016 Fiscal Year Final Research Report.  2015-04-01 – 2017-03-31  pp.4p.-,  2017-06-09. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00059142
概要: 金沢大学がん進展制御研究所 / 京都大学<br />乳癌は、遺伝子発現プロファイルにより5つのサブタイプに分類される。腫瘍増殖および悪性化を促進するために異なるサブタイプ間での協同作用が重要であるという「癌の不均一性モデル」が提唱されており … 、乳癌治療を困難にしている原因の一つであると考えられている。我々は、NFYAがEMT進行に伴い、スプライシングバリアントの発現パターンを変えることで、段階的に2つの機能を果たし、癌の不均一性の形成を促進していることを明らかにした。<br />Breast cancer is classified into five subtypes by gene expression profile. In case of breast cancers, cancer heterogeneity that some different subtypes cooperate to enhance malignant progression is proposed. It is suggested that cancer heterogeneity makes it difficult to develop cancer therapy. We elucidated that NFYA plays two different roles by switching the expression of splicing variants, thereby NFYA induces the switching of breast cancer subtypes and enhances the acquisition of cancer heterogeneity.<br />研究課題/領域番号:15K18407, 研究期間(年度):2015-04-01 – 2017-03-31 続きを見る
2.

論文
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2. 血管外血小板凝集による乳癌細胞の転移形質獲得の病態解明と新規治療法の開発
井口, 雅史 ; Inokuchi, Masashi
出版情報: 平成28(2016)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2016 Fiscal Year Final Research Report.  2014-04-01 - 2017-03-31  pp.5p.-,  2017-05-11. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00051555
概要: 金沢大学附属病院<br />本研究では、血小板が癌の浸潤や転移を促進する癌微小環境の一因であることに着目し、乳癌における血小板の存在、上皮間葉転換(EMT)や化学療法の効果との関連を検討した。術前化学療法を行った原発性乳癌の生検標本を用いて … 免疫組織化学検査にて、検討した結果、血小板(CD42b発現)は59%に認め、腫瘍浸潤先進部や血管周辺の腫瘍細胞周囲に多く観察され、EMT様形態変化を認めた。またCD42b陽性例は、病理学的完全奏功(pCR)との間にも有意な相関を認めた。以上より、乳癌における癌細胞周囲の血管外血小板の存在とEMTとの関連性が明らかとなり、癌治療のターゲットとして臨床応用が期待される研究となった。<br />We investigated the presence of platelets around breast cancer primary tumor cells, and the associations among platelets, tumor cells, chemoresistance, and epithelial-mesenchymal transition (EMT). We retrospectively analyzed data from patients with breast cancer who underwent neo-adjuvant chemotherapy. The presence of platelets(CD42b) was observed in 59% breast cancer biopsy pecimens. Platelet positive tumor cells showed EMT-like morphological changes and EMT marker expression. Primary tumor cells associated with platelets were less esponsive to neo-adjuvant chemotherapy. Platelets were an independent predictor of the response to chemotherapy upon multivariable analysis. In conclusion, platelets surrounding primary tumor cells were significantly associated with the chemotherapeutic response in breast cancer, and it may represent novel predictors of chemotherapeutic responses.<br />研究課題/領域番号:26461943, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31 続きを見る
3.

論文
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3. MLPAとFISHを用いたヒト固形癌における遺伝子増幅の網羅的研究
大井, 章史 ; Oi, Akishi
出版情報: 平成27(2015)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2015 Fiscal Year Final Research Report.  2013-04-01 – 2016-03-31  pp.5p.-,  2016-06-15. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/47559
概要: 金沢大学医薬保健研究域医学系<br />遺伝子増幅は正常細胞が癌化する主な原因のひとつであり癌遺伝子増幅を知ることは分子標的治療を行う上で重要である。本研究では、日本人で頻度の高い胃癌、大腸癌、乳癌における46遺伝子についてmultiple … x ligatioin-dependent probe amplification (MLPA)とfluoresence in situ hybridization を使って検索した結果、受容体チロシンキナーゼ遺伝子（ERBB2, FGFR1, FGFR2, EGFR, MET）　細胞増殖のG1-S制御遺伝子（CCNE1, CCND1、CDK6）、MYC, MDM2の増幅が見られた。<br />Gene amplification is a major type of genetic aberration found in human cancers of solid types.　The amplified genes so far have been useful targets or will be potential targets for molecular therapies. In this study, cancers of the stomach, breast and colon, which are frequent among Japanese, were examined for amplification of 46 genes by multiplex ligatioin-dependent probe amplification followed by fluoresence in situ hybridization. The results showed that the genes coding receptor tyrosine kinases (ERBB2, FGFR1, FGFR2, EGFR, MET), regulatory genes of cell cycle progression (CCNE1, CCND1, CDK6, MDM2), and gene coding a transcription factor (MYC) were found frequently amplified in these tumors.In conclusion, combination of MLPA and FISH analysis is a feasible approach for obtaining the semi-comprehensive genetic information that is necessary for personalized molecular targeted therapy.<br />研究課題/領域番号:25460452, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31 続きを見る
4.

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4. 胃癌におけるCCND1, CCNE1及びCDK6 遺伝子増幅の検索
大井, 章史 ; Ooi, Akishi
出版情報: 平成30(2018)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2018 Fiscal Year Final Research Report.  2016-04-01 - 2019-03-31  pp.4p.-,  2019-05-21.  金沢大学医薬保健研究域医学系
URL: http://hdl.handle.net/2297/00052868
概要: 増幅遺伝子はしばしば分子標的の対象となる。本研究では、胃癌及び乳癌において、遺伝子増幅の報告のあるそれぞれ16遺伝子、22遺伝子についてmuliple ligation-dependent probe amplification とfluo … rescence in situ hybridizationを用いて増幅を検索した。胃癌ではCCNE１, CCND１、CDK４遺伝子とERBB2, EGFR, KRAS遺伝子との同時増幅が高頻度にみられた。また乳癌では8p11-12、11q11.3 と17q12-21上で複数の遺伝子増幅がおこっており、8p11 と 11q13上の遺伝子の同時増幅がみられた。<br />In solid cancers amplified genes are potential targets of molecular therapies. In this study the 16 genes and 22 genes reportedly amplified in gastric and mammary cancers were examined by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization.　In gastric cancers amplification of G1-S regulatory genes (CCNE1, CCND1and CDK6) were co-amplified with ERBB2, EGFR and/or KRAS in single cancer nuclei. In breast cancers The frequencies of the amplification of four regions containing known driver oncogenes were as follows: 8p11 (ZNF703, FGFR1, ADAM9 and IKBKB), 8q24 (MYC), 11q13 (CCND1, C11ORF30), and 17q11-21 (CPD, MED1, ERBB2, CDC6, TOP2A, MAPT) exhibited amplification in 9.6%, 9.6%, 12.4%, and 12.1% of the tumors, respectively. Co-localization of the amplicon on 8p11 and the amplicon on 11q13 in single cells was frequently observed. Precise and feasible analysis of gene amplification status can be obtained using a combination of MLPA and FISH.<br />研究課題/領域番号:16K08686, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：「胃癌におけるCCND1, CCNE1及びCDK6 遺伝子増幅の検索」研究成果報告書　課題番号16K08686（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16K08686/16K08686seika/）を加工して作成 続きを見る
5.

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5. 拡散・造影MRIとディープラーニングを併用したスーパーハイブリッド乳癌悪性度解析
川島, 博子 ; Kawashima, Hiroko
出版情報: 令和1(2019)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2019 Fiscal Year Final Research Report.  2017-04-01 - 2020-03-31  pp.7p.-,  2020-05-12. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00057528
概要: 金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />本研究は拡散MRIおよび造影MRIより得られる多数の情報を用いて乳癌の悪性度を層別化することを目的とした．トリプルネガティブ乳癌とHER2乳癌では，病理学的高悪性度群でADCが有意に低かったが，tr … iexponential解析の３種類の拡散係数については，全て高悪性度群と低悪性度群で有意差はみられなかった．ルミナル乳癌では，高悪性度群でADCおよびtriexponential解析のDが有意に低かった．また造影MRIの指標であるSER(signal enhancement ratio)が高悪性度群で有意に高かった．ルミナル乳癌の多変量解析ではADCとSERが高悪性度群の抽出に有用な因子だった．<br />This study was intended to stratify grade of breast cancer using a large number of information to be obtained from diffusion and contrast-enhanced MRI. For triple negative breast cancer and HER2 breast cancer, ADC was significantly low in pathological high grade group. About three kinds of diffusion coefficients of the triexponential analysis, the significant difference was not found between high and low grade group. For luminal breast cancer, ADC and D of the triexponential analysis were significantly low in a high-grade group. Also, SER(signal enhancement ratio) from contrast-enhanced MRI was significantly high in a high-grade group. ADC and SER were the factors which were useful in the extraction of the high-grade group by the multivariate analysis in luminal breast cancer.<br />研究課題/領域番号:17K10394, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「拡散・造影MRIとディープラーニングを併用したスーパーハイブリッド乳癌悪性度解析」研究成果報告書　課題番号17K10394 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K10394/17K10394seika/)を加工して作成 続きを見る
6.

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6. がんの発生と染色体の不安定性におけるRae1の役割の解析
Wong, Wung Chuen Richard ; Wong, W. R.
出版情報: 平成22(2010)年度 科学研究費補助金 若手研究(B) 研究成果報告書 = 2010 Fiscal Year Final Research Report.  2009 – 2010  pp.4p.-,  2011-05-24. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00058832
概要: 金沢大学ナノ生命科学研究所<br />核膜孔複合体タンパク質Rae1の異常発現は、多くの癌で見いだされる染色体の異数化・多極紡錘体を引き起こす。Rae1は乳癌患者における最も決定的な危険因子のうちの一つであると報告されたことから、本研究では … Rae1の乳癌への関与を生体内、及び生化学的に解析することを試みた。その結果、Rae1の高発現と癌の関係を生体内で解析できるRae1発現トランスジェニックマウスの樹立に成功した。さらに、生化学的解析に有用なRae1の昆虫細胞Sf9での発現、及び精製に成功した。<br />Abnormal expression of nuclear pore complex protein Rae1 makes aneuploidy and multi-polar spindles. It has been reported that Rae1 is one of the risk factors in breast cancer patients. In this study, we tried to analyze the relationship between Rae1 and breast cancer in vitro and in vivo. Therefore we successfully generated Rae1 transgenic mice in order to analysis of Rae1 expression in vivo. Moreover, we established Rae1 expression in insect cell Sf9 and purification it, which are useful for biochemical analysis. 続きを見る
7.

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7. エストロゲン合成酵素の遺伝子多型が酵素活性および乳癌の発生率に及ぼす影響
生水, 真紀夫 ; Shozu, Makio
出版情報: 平成14(2002)年度 科学研究費補助金 特定領域研究 研究概要 = 2002 Research Rroject Summary.  2002  pp.1p.-,  2018-03-28. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00060561
概要: 金沢大学附属病院<br />乳癌およびその周囲の脂肪組織では健常組織に比較しエストロゲン合成酵素(アロマターゼ)が高発現しており、局所でのエストロゲンが産生が亢進している。このエストロゲンは乳癌の発育・進展に深く関わっている。本研究では、こ … のアロマターゼ発現量を規定する遺伝因子の関与について検討した。5'-RACE法により乳癌粗織からアロマターゼの新規発現プロモーター(I.7)をクローニングした。RT-PCR法による半定量では、乳癌組織のアロマターゼcDNAの39-54%がこの新規promoterからの転写によるものと推定された。このプロモーターの発現は、乳癌の周囲の脂肪組織にもみられたがその発現量は乳癌に比して低かった。さらに、このプロモーターにあるGATA binding siteにGATA-2がおもに結合し、転写を正に調節していることを、各種のプロモーターコンストラクトを用いたtransfection、DNA footprintingおよびelectromobility shift assayにより確認した。従って、この新規プロモーターはおもに上皮細胞に発現する転写因子により調節されており、この新規プロモーターはがん周囲の間葉由来の細胞ではなく、上皮由来の乳癌細胞に特異的に発現するプロモーターと考えられた。がん細胞自身が合成したエストロゲンは、周囲の脂肪細胞で合成され拡散により運ばれてくるエストロゲンに比し効率よくがん細胞自身の発育を促進すると考えられることから、今後はこの新規プロモーターを中心にがん細胞自身のアロマターゼ発現について検討する必要があると考えられた。そこでこのプロモーター領域の再シークエンスを行いSNP侯補領域を同定した。現在、Light cyclerを用いてこれらの部位のSNPを検索するためのシステムを開発している。また、倫理委員会の承認を受けて、連結可能匿名化をおこなった乳癌患者および対照者の血液サンプル(おのおの100名をめざしている)を収集中である。この遺伝子多型と乳癌との関連について現在検討中である。さらに、遺伝的にアロマターゼ発現が亢進している家系の遺伝子解析を行い、アロマターゼ遺伝子近傍の染色体微少逆位によって本症が生じたものであることを明らかにした。<br />研究課題/領域番号:14031209, 研究期間(年度):2002<br />出典：「エストロゲン合成酵素の遺伝子多型が酵素活性および乳癌の発生率に及ぼす影響」研究成果報告書　課題番号14031209（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14031209/)を加工して作成 続きを見る
8.

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8. 脂肪抑制法の新手法を用いた乳腺の造影MRIの画質評価とその乳癌描出能に関する研究
川島, 博子 ; Kawashima, Hiroko
出版情報: 平成11(1999)年度 科学研究費補助金 奨励研究(A) 研究概要 = 1999 Research Project Summary.  1998 – 1999  pp.2p.-,  2016-04-21. 
URL: http://hdl.handle.net/2297/00060803
概要: 金沢大学附属病院<br />昨年度に引き続き今年度も,周波数選択励起IRパルスによる新しい脂肪抑制法を用いてこれまでに約100例の乳腺dynamic MRIを施行した.この方法では簡単な撮像操作で恒常的に均一な脂肪抑制効果を得ることができ, … 検査時間の短縮が可能となった.腫瘤形成のある乳癌は全例描出できた.当院では乳癌の外科治療として乳房温存療法を積極的に取り入れているが,切除標本の断端部の術中迅速病理診断で癌陽性となれば,術式の変更を余儀なくされる場合もあり,術前の正確な癌の進展度診断が重要となる.術中断端陽性の主な原因は腫瘤形成のない微小な乳管内癌であり,我々の方法による乳腺dynamic MRIの乳管内癌の描出能を検討した.乳管内癌の中でも大きさが大きいもの,しかも高密度に存在する場合はMRIでの描出が可能だった.当院での乳房温存療法施行例の約25%が術中断端陽性となり追加切除が必要だったが,断端陽性の原因は微小かつ低密度な乳管内癌の存在であることが多かった.乳癌の摘出生検後の癌残存の有無の診断も重要であるが,生検部位の周囲には造影剤投与による濃染がかなり長期間持続し,特に微小な残存乳癌の場合造影MRIによる存在診断は困難だった.今回検討した脂肪抑制法の新手法と従来からの主流であるFat Sat法の画像を比較したが,新手法では造影MRI上の濃染を異常濃染ととるかどうかの判断が,特に微小濃染の場合難しかった.今後は旧法でさらに空間分解能を高めた画像とも比較することによって,乳腺MRIの最適な撮像方法の確立を目指す予定である.<br />研究課題/領域番号:10770441, 研究期間(年度):1998 – 1999<br />出典：「脂肪抑制法の新手法を用いた乳腺の造影MRIの画質評価とその乳癌描出能に関する研究」研究成果報告書　課題番号10770441（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10770441/)を加工して作成 続きを見る
9.

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9. 腫瘍細胞の可塑性の分子機構の解明
後藤, 典子 ; Goto, Noriko
出版情報: 平成30(2018)年度 科学研究費補助金 挑戦的究(萌芽) 研究成果報告書 = 2018 Fiscal Year Final Research Report.  2017-06-30 - 2019-03-31  pp.6p.-,  2019-06-18.  金沢大学がん進展制御研究所
URL: http://hdl.handle.net/2297/00054427
概要: 乳がんは、前がん病態に炎症が関わることが知られているがその分子機構は不明である。我々は今回、ErbB受容体チロシンキナーゼファミリーに結合して、ERKの活性化をフィードバック抑制するFRS2betaが、前がん病態における炎症を惹起させるため … にクリティカルであることを見出した。FRS2betaは、がん予防の標的となり得る。後半ではFRS2beta欠損によりERKによる転写誘導能が上昇した結果、時間はかかるが微小環境に依存しない悪性の癌が形成されることを示した。ERKによりTGFbetaの発現が上昇し、その下流でEMTが起きることが、悪性の癌を形成する分子機構の一つであると考えられる。<br />Although it is known that inflammation is involved in the precancerous mammary tissues, the molecular mechanisms remain unknown. We have elucidated that FRS2beta, an adaptor for feedback inhibition of ErbB-ERK signaling, plays critical roles for evoking inflammation in the precancerous mammary tissues.We further show that tumor cells without FRS2beta cannot grow fast due to lack of inflammation in the mammary tissues, however, they gradually adapt the condition and finally obtain ability to grow in the absence of inflammation. Epithelial-mesenchymal transdition mechanisms are involved.<br />研究課題/領域番号:17K19587, 研究期間(年度):2017-06-30 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「腫瘍細胞の可塑性の分子機構の解明」課題番号17K19587（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K19587/17K19587seika/）を加工して作成 続きを見る
10.

論文
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10. 癌細胞浸潤を阻害抑制する因子の解明
中村, 律子 ; Nakamura, Ritsuko
出版情報: 平成30(2018)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2018 Fiscal Year Final Research Report.  2016-04-01 - 2019-03-31  pp.5p.-,  2019-05-16.  金沢大学医薬保健研究域医学系
URL: http://hdl.handle.net/2297/00054532
概要: 本研究ではNeural EFGL like (NELL)の乳癌における発現および機能解析を行った。乳腺組織ではNELL2は筋上皮細胞, NELL2のレセプターであるRoundabout Guidance Receptor 3 (ROBO3) … は乳管上皮および乳癌細胞で発現していた。NELL2とレセプターの反発作用による細胞の住み分けを想定し、in vitroでの細胞移動阻害を確認したところ全長NELL2およびC末欠損型NELL2が乳癌細胞の移動を抑制した。乳癌細胞表面へのNELLの結合は、TSPドメインが関与していた。<br />In this study, we demonstrated the expression and function of Neural EGFL like (NELL), which is a secretory protein in breast tissues. NELL2 was expressed in the myoepithelial cells, and Roundabout Guidance Receptor 3 (ROBO3), which is one of the receptors of NELL2, was expressed in the luminal epithelial cells and breast cancer cells. From the breast ductal structure that composed inside of the luminal epithelial cells and outside of the myoepithelial cells, we suspected the distribution of these cells by ligand (NELL2)-receptor (ROBO3) repulsion. N-terminal thrombospondin-like (TSP) domain contained constructs were bound the surface of breast cancer cell lines. Full-length NELL2 and c-terminal deleted NELL2 construct suppressed the breast cancer cell migration in vitro, however, TSP domain alone was increased migrated cells. It might be suggested that TSP domain of NELL2 related to the binding on the surface of breast cancer cells, but not enough for the cell repulsive signal.<br />研究課題/領域番号:16K07165, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「癌細胞浸潤を阻害抑制する因子の解明」課題番号16K07165（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16K07165/16K07165seika/)を加工して作成 続きを見る