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論文 |
論文
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三枝, 理博 ; Mieda, Michihiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />不安定な概日振動能を持つ多数のニューロンの集団発振機構である視交叉上核（SCN）の中枢概日時計が、極めて安定した概日リズムを発振するメカニズムを解明することを目指している。本年度は、AVPニューロン特
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異的にVgatを欠損したマウスについて、概日行動リズムの解析を終了した。AAVベクターによってVgatの発現を当該マウスのSCN・AVPニューロンにレスキューすることで、概日行動リズムが正常になることも確認した。当該マウスのSCNスライスにおいて、PER2-LUCの発現リズムの発光イメージングを行い、概日行動リズムの異常に反し、時計遺伝子発現リズムには大きな異常が見られないことが分かった。SCNスライスの電気生理学的解析で、AVPニューロンにおけるIPSCの振幅に日内変動があること、この変動がAVPニューロン特異的Vgat欠損マウスで消失することが明らかになった。さらに２，３の実験を追加して、AVPニューロン特異的Vgat欠損マウスについて論文発表する予定である。GABAに対する応答性を変化させるために、細胞内Cl-濃度を操作したマウスも作成した。AVPニューロン特異的NKCC1欠損マウス、VIPニューロン特異的NKCC1欠損マウスは共に、概日行動リズムに大きな異常は示さなかった。また、KCC2のドミナントポジティブ、ドミナントネガティブ型をAAVベクターによりSCNのAVPニューロン、VIPニューロンに特異的に発現させる実験も遂行中である。<br />研究課題/領域番号:16H01608, 研究期間(年度):2016-04-01 – 2018-03-31
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安藤, 仁 ; Ando, Hitoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />体内時計は糖・脂質代謝など様々な生理機能の恒常性維持に重要な役割を果たしていることが、臓器特異的時計遺伝子欠損マウスの解析などにより示唆されている。しかし、正常に機能する体内時計が障害された場合の影響
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、特に肝や脂肪組織などの末梢時計障害の影響は、十分に解明されていない。本研究では、正常マウスを用い、照明条件あるいは給餌時刻を変更することにより、全身性および末梢特異的体内時計障害モデルをそれぞれ開発した。両モデルとも摂餌量は低下するにもかかわらず体重への影響は認めず、前者では耐糖能の悪化も認めた。このことより、中枢時計と末梢時計はどちらも代謝の調節に重要な役割を果たしていることが示された。<br />The results of studies using tissue-specific clock gene knock out mice etc. suggest that circadian clocks play a significant role in maintaining homeostasis of various physiological functions including glucose and lipid metabolisms. However, it remains to be seen what happens if circadian clocks (in particular, peripheral clocks) are disrupted in bodies with innately intact clocks. In this study, we've developed the models of systemic and peripheral tissues-specific disruption of circadian clocks by changing the light/dark cycle or feeding time, respectively, using normal mice. Consequently, decreased food intake without change in body weight was found in both the models, and impaired glucose tolerance was seen in the systemic model. These results suggest that both central and peripheral clocks play an important role in regulating metabolisms.<br />研究課題/領域番号:15K08594, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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論文 |
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安藤, 仁 ; Ando, Hitoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系 / 自治医科大学<br />肝や脂肪組織などの末梢組織における体内時計（末梢時計）の障害は、2型糖尿病を初めとする生活習慣病の一因であることが示唆されている。そこで、末梢時計を標的とした生活習慣病の予防・治療法
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を開発するために、末梢時計の制御が可能な薬物をマウスモデルを用いて探索し、2型糖尿病治療薬であるエキセナチドには摂餌刺激よりも強力な末梢時計制御作用があることを見出した。また、空腹時血糖の日内リズムは直接的には肝の体内時計により制御されていることを明らかにし、糖代謝制御機構における末梢時計の関与を明確にした。<br />Recent studies have indicated that disrupted circadian clocks in peripheral tissues (peripheral clocks) are associated with the pathophysiology of lifestyle-related metabolic diseases including type 2 diabetes. To develop a strategy targeting peripheral clocks for treatment/prevention of metabolic diseases, whether exenatide could affect the rhythms of peripheral clocks was investigated in mice, and we found that exenatide modulates peripheral clocks more strongly than feeding. In addition, we evaluated the impact of peripheral clock in the liver and revealed that hepatic clock directly regulates the daily fasting blood glucose rhythm.<br />研究課題/領域番号:24590666, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31
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安藤, 仁 ; Ando, Hitoshi
概要:
末梢体内時計の生理的意義と制御機構を解明するために、肥満2型糖尿病モデルであるob/obマウスの体内時計を解析した。ob/obマウスの体内時計障害は、(1)中枢時計には認められず、末梢組織特異的に認められ、(2)代謝異常が出現する以前の3週
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齢時より存在し、(3)レプチンの短期間投与により改善した。したがって、末梢時計障害は代謝異常の結果としては生じていないこと、末梢時計の制御にはレプチンシグナルが重要であることが明らかとなった。<br />To elucidate the physiological significance and controlling mechanism of peripheral clocks, the biological clocks in obese diabetic ob/ob mice were studied. The impairment of circadian clocks in ob/ob mice was (1) found in the peripheral tissues, but not in the suprachiasmatic nucleus (central clock), (2) detectable before the development of metabolic abnormalities, and (3) improved by short-term treatment with leptin. These results suggest that the impairment of peripheral clocks is not a result of metabolic derangement and that leptin signaling is important for maintaining the peripheral clock functions.
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三枝, 理博 ; Mieda, Michihiro
概要:
本研究では概日リズム制御中枢・視交叉上核(SCN)神経ネットワークが強固で安定した概日リズムを発振するメカニズムについて、研究代表者らがこれまでに開発した遺伝子改変マウスリソースを活用し、その解明を目指した。SCNの主要なニューロンタイプの
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一つ、バソプレシン産生ニューロンが、SCN神経ネットワークによる概日リズム発振やその周期決定に極めて重要であることを明らかにした。また、バソプレシンニューロンや他のタイプのニューロンについて、電気生理学的な性質を明らかにした。これまでバソプレシンニューロンはリズム発振自体には関与しないと考えられており、本研究成果は従来の見解を覆した重要な知見である。<br />In this study, we aimed to understand the neural mechanisms underlying the generation of robust and stable circadian rhythms by the central circadian pacemaker of the suprachiasmatic nucleus (SCN), utilizing genetically-modified mice which we have developed.We found that vasopressin-producing neurons, one of major neuron types in the SCN, play a critical role in the generation of circadian rhythms and the determination of circadian period by the SCN neural network. In addition, we analyzed the electrophysiological characteristics of vasopressin neurons and other types of neurons in the SCN. Before this study, vasopressin neurons had been considered to be dispensable for the generation per se of circadian rhythms by the SCN network. Thus, our findings reversed the conventional views about the role of vasopressin neurons in the central circadian pacemaker.<br />研究課題/領域番号:16H05120, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：「ニューロンタイプ特異的遺伝子操作による中枢概日ペースメーカーの動作原理の解明」研究成果報告書 課題番号16H05120（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16H05120/16H05120seika/）を加工して作成
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安藤, 仁 ; Ando, Hitoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />褐色脂肪細胞（BA）の体内時計の病態生理学的意義を明らかにするために、BA特異的に体内時計を欠損したマウスを作製した。このマウスでは、BAにおいて脂肪酸を利用した熱産生の障害が認められ、自発運動量の増
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加や骨格筋のふるえによる熱産生を増加させて代償的に体温を維持していた。また、エネルギー消費量が少なく、高脂肪食負荷時には肥満が増悪した。したがって、BAの体内時計は熱産生の制御に重要であり、肥満・生活習慣病の予防・治療標的となることが示唆された。<br />To elucidate the pathophysiological role of circadian clock in brown adipocytes (BA), BA-specific clock knockout mice were generated. This strain showed impairment of thermogenesis using fatty acids and maintained body temperature by increasing shivering and behavioral thermogenesis. Moreover, the conditional knockout mice exhibited reduced energy expenditure and were more prone to diet-induced obesity. These results reveal the importance of the BA clock for controlling thermogenesis and preventing/treating obesity and related diseases.<br />研究課題/領域番号:18K08470, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「褐色脂肪細胞における熱産生リズムの形成機構解明と制御法の開発」研究成果報告書 課題番号18K08470（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K08470/18K08470seika/）を加工して作成
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杉山, 和久 ; Sugiyama, Kazuhisa
概要:
マウスの虹彩毛様体におけるOpn4およびOpn5の発現がRT-PCRにて確認できたが、虹彩毛様体のみおよび網膜と角膜と共培養をin vitroで行ってもPER2::luciferase knock in マウスで確認できる範囲では光に感受性
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は認めなかった。Opn4-/-;rd1/rd1(melrd)マウスを用いて、wild-typeの日内変動と比較することで眼圧日内変動は光に直接同調することなくSCNのシグナルを受け取っていることを解明した。さらにSCNから眼圧日内変動形成のシグナル伝達物質として、副腎ホルモンであるグルココルチコイドが重要な役割を果たしている可能性を示した。<br />The iris/ciliary body complex expressed Opn4 and Opn5 mRNA; however, unlike in retina and cornea, neither the iris-CB complex nor the co-cultured complex was directly entrained by light-dark cycle in vitro. The diurnal IOP change of Opn4-/-;rd1/rd1 mice showed an antiphasic pattern to wild-type mice and their rhythms followed the whole-animal behavioral rhythm. In addition, glucocorticoid, the hormone secreted from the adrenal gland, plays an important role in creating the murine circadian IOP rhythm.<br />研究課題/領域番号:17K11420, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2021-03-31<br />出典：「眼圧日内変動リズムにおける発振メカニズムの解明」研究成果報告書 課題番号17K11420（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K11420/17K11420seika/）を加工して作成
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三枝, 理博 ; Mieda, Michihiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />概日（サーカディアン）リズムを制御する中枢概日時計・視交叉上核の神経ネットワークを題材にし、複雑な局所神経ネットワークにおいて、近接する2種類の神経細胞に異なる遺伝子操作・神経活動操作を加え、両者間の
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コミュニケーションを様々な角度から記録・解析できるシステムを構築することを目的とした。具体的には、一方を刺激した時の他方の応答、両者の神経活動の同時測定、上流・下流関係の解析等である。この目的のために、複数の新たな遺伝子改変マウスや各種の組換えアデノ随伴ウイルスベクターを作成し、また生体内で特定の種類の神経活動を計測する技術も立ち上げ、上述のようなシステムの構築に成功した。<br />Using the neural network of the central circadian clock of the suprachiasmatic nucleus (SCN) as a model, we aimed to construct a strategy for analyzing intercellular communications between different two types of neurons within a complex local circuit, by differential genetic and optogenetic manipulations on those different neuronal types. Its specific purposes include recording responses of one neuron type to the stimulation of another neuron type, recording activities of two types of neurons simultaneously, and uncovering upstream/downstream relationships between two types of neurons. To do this, we generated novel genetically-modified mouse lines and recombinant adeno-associated viral vectors. We also set up a system to record the neuronal activity of a particular type of neurons in vivo. Thus, we have successfully constructed such a strategy.<br />研究課題/領域番号:18K19421, 研究期間(年度):2018-06-29 - 2020-03-31<br />出典：「中枢概日時計の局所神経回路で２種類の細胞を遺伝子操作・活動操作し分ける方法の開発」研究成果報告書 課題番号18K19421（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K19421/18K19421seika/)を加工して作成
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三枝, 理博 ; Mieda, Michihiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />哺乳類における概日リズム中枢は視交叉上核(SCN)である。SCNは約２万の、多様な種類のニューロンから構成される。本研究では、SCNの主要な二つのニューロンタイプ、AVPニューロンとVIPニューロンの
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みで概日時計の分子機構が機能すれば、SCN全体や行動の概日リズム発振に十分であるとの可能性を検討したが、否定的な結果が得られた。その他、AVPニューロンやVIPニューロンの電気生理学的性質の日内変動を見出すなどの成果を得た。<br />The suprachiasmatic nucleus (SCN), the primary circadian pacemaker in mammals, is a network structure composed of multiple types of neurons. Here, we examined the possibility that functional molecular machinery of the circadian clocks only in AVP neurons and VIP neurons, two major neuron types of the SCN, is sufficient for the generation of circadian rhythms of the SCN and behavior, which was not supported by the experimental results. We also obtained several other results, including the observation of diurnal rhythms in the activity of AVP neurons and VIP neurons in SCN slices.<br />研究課題/領域番号:15K15039, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2017-03-31
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三枝, 理博 ; Mieda, Michihiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />研究成果の概要（和文）：哺乳類の中枢概日ペースメーカー・視交叉上核（SCN）は多種・多数のニューロンから成る神経ネットワークである。しかし、SCNが強固で安定した概日振動を発振するために必要な神経ネッ
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トワークの動作原理は明らかでない。本研究では、ニューロンタイプ特異的遺伝子操作、概日行動リズム解析、SCNにおけるin vivo, ex vivoでの遺伝子発現解析などを行い、SCNのAVP産生ニューロンが安定した概日リズムの発振、周期の決定に極めて重要な役割を果たすことを明らかにした。<br />The suprachiasmatic nucleus (SCN), the primary circadian pacemaker in mammals, is a network structure composed of multiple types of neurons. However, the neural mechanisms underlying the generation of robust and stable circadian oscillation by the SCN network remains unknown. We generated mice with neuron type-specific genetic manipulations and performed analyses of their behavior, gene expression in vivo and ex vivo, and so on. We found that AVP producing neurons in the SCN play a critical role in the generation of stable circadian behavioral rhythms and the determination of the circadian period.<br />研究課題/領域番号:24390052, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2016-03-31
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