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原田, 守
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西田, 英司 ; Nishida, Hideji
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />37例の悪性骨軟部腫瘍患者に対し、樹状細胞療法を行なった。患者から得た単核球をG-CSFとIL-4により成熟させ、OK-432、液体窒素処理した腫瘍組織から得られたtumor lysateによって樹状
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細胞を刺激した。得られた樹状細胞を患者に皮下注射するという治療を6回くり返した。結果として、樹状細胞療法による重篤な副作用は見られなかった。また、OK-432、tumor lysateにより樹状細胞の成熟度は上昇した。効果として、6例でSD、1例でPRであり、3年生存率は42.3%、3年無増悪生存率は2.9%であった。<br />Thirty seven patients with metastatic or recurrent sarcomas were enrolled in this study. Peripheral blood mononuclear cells obtained from the patients were suspended in media containing IL-4 and GM-CSF. These cells were treated with tumor lysate, TNF-α, and OK-432. One treatment course comprised weekly DC injection for 6 times. Toxicity, clinical response (tumor volume, serum IFN-γ, and serum IL-12), and oncological outcomes were observed. DC therapy were performed in 37 patients. No severe adverse event and death associated with the DC injections were observed in the study patients. Increased serum IFN-γ and IL-12 were observed 1 month after DC injection. 6 cases had stable disease, and 1 case showed partial response 3 months after DC therapy. Of the 37 patients, 13 patients were alive and 1 patient was progression free at the time of the final follow-up. Overall survival rates and progression free survival rates of the patients at 3 years were 42.3% and 2.9%, respectively.<br />研究課題/領域番号:25293318, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2016-03-31
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大野, 智 ; Ohno, Satoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では、がん免疫療法(WT1ペプチドワクチン療法)施行期間中の樹状細胞(単球系細胞)の動態と臨床効果との関連について検討した。その結果、治療無効症例ではワクチン投与前から末梢血中にミエロイド系樹状
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細胞は殆ど認められず、治療有効症例ではワクチン投与前から健常人とほぼ同等のミエロイド系樹状細胞を末梢血中に認めた。このことから、WT1ペプチドワクチン療法の臨床効果の予測因子として末梢血中ミエロイド系樹状細胞の数が関与している可能性が強く示唆された。<br />研究課題/領域番号:19791140, 研究期間(年度):2007 – 2008<br />出典：「婦人科悪性腫瘍に対する癌ワクチン療法施行中のマクロファージの動態」研究成果報告書 課題番19791140（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-19791140/19791140seika/)を加工して作成
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小林, 忠弘 ; Kobayashi, Tadahiro
概要:
金沢大学附属病院皮膚科<br />本研究では、制御性B細胞が増加しているマウス（B細胞特異的PTEN欠損マウス）を用いて悪性黒色腫の増生および腫瘍浸潤細胞を解析した。B細胞特異的PTEN欠損マウスでは悪性黒色腫が有意に増大し、腫瘍に浸潤する
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制御性B細胞が増加していた。一般に制御性B細胞はMarginal zone B細胞とB1 B細胞の2つのサブセットから成るが、腫瘍に浸潤している制御性B細胞はB1 B細胞であった。そこでB1 B細胞を悪性黒色腫細胞と混合して野生型マウスに移入したところ、非混合群および非B1 B細胞混合群と比べ腫瘍増生が増大した。以上より制御性B細胞は悪性黒色腫に対する腫瘍免疫反応を抑制していると考えられた。<br />In tumor immunity, the participation of IL-10-producing regulatory B cell (Breg) which suppresses several immune responses is unclear. Here we demonstrated that B16F10 melanoma growth was increased in B cell-specific phosphatase and tensin homolog (PTEN)-deficient mice in which Breg subset is expanded. More than 50% of the tumor-infiltrating B cells consisted of Bregs in both B cell-specific PTEN-deficient mice and control mice. The number of tumor-infiltrating Bregs was significantly increased in B cell-specific PTEN-deficient mice. Although we have previously identified 2 Breg subsets derived from marginal zone Bregs and B1 Bregs, most of tumor-infiltrating Bregs consisted of B1 Bregs but not MZ Bregs. Adoptive transfer of B1 B cells increased melanoma growth while non-B1 B cells had no effect. Thus, B1 Bregs negatively regulate tumor immunity against melanoma.<br />研究課題/領域番号:16K18449, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2018-03-31
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小村, 卓也 ; Komura, Takuya
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />実臨床像に近い、マウス膵癌腹膜播種モデル、肝転移モデルを作製し、Gemcitabineによる化学療法施行時における宿主免疫応答の変化を解析した。Gr1陽性CD11b陽性の骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC
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)を標的とした免疫修飾がGemcitabine治療効果を増強させることを見出した。さらに、Gemcitabine治療において細胞障害性CD8+T細胞の活性化がみられ、免疫チェックポイント分子であるPD-1を標的とした抗PD-1抗体の併用により、Th1ヘルパーT細胞、M1マクロファージを誘導し、抗腫瘍効果を高めることを見出した。<br />I established mouse pancreatic cancer peritoneal dissemination model and liver metastasis model that are close to the actual clinical picture. I analyzed changes in the host immune response during pancreatic cancer chemotherapy with Gemcitabine. Immunomodification targeting Gr1+ CD11+ bone marrow-derived immunosuppressive cells (MDSC) enhances the therapeutic effect on Gemcitabine. Furthermore, cytotoxic CD8 + T cell activation was observed in Gemcitabine treatment, and Th1 helper T cells and M1 macrophages were induced by the combined treatment of anti-PD-1 antibody targeting PD-1, which is an immune checkpoint molecule. This treatment was found to enhance the antitumor effect.<br />研究課題/領域番号:18K07935, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「マウスモデルを用いた膵臓癌における宿主免疫応答解明による新規免疫療法の開発」研究成果報告書 課題番号18K07935（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K07935/18K07935seika/）を加工して作成
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水腰, 英四郎 ; Mizukoshi, Eishiro
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />肝癌培養細胞を用いてネオアンチゲン、AFP、hTERT、MRP3由来のCTLエピトープを同定し、これらアミノ酸配列を認識するＴ細胞レセプター（TCR）遺伝子を取得した。これらを用いて遺伝子改変Ｔ細胞を
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作製し、細胞傷害活性を確認した。ペプチドワクチンを投与した患者検体を用いて、ワクチンによる免疫応答の新規誘導は患者の全生存期間の延長に寄与することを明らかにした。これらのエピトープ特異的な免疫応答はワクチン投与後10年の経過を経ても患者末梢血において検出が可能であり、TCRレパートリー情報を含む1細胞レベルのトランスクリプトーム解析を実施し、抗原特異的CTLの長期生存に重要な分子を同定した。<br />Using cultured hepatocellular carcinoma cells, we identified CTL epitopes derived from neoantigen, AFP, hTERT, and MRP3, and obtained T cell receptor (TCR) genes that recognize these amino acid sequences. These were used to generate genetically modified T cells, and their cytotoxic activity was confirmed. Using patient specimens treated with peptide vaccines, we found that the novel induction of immune responses by the vaccines contributed to prolonged overall survival of the patients. These epitope-specific immune responses were detectable in the peripheral blood of patients even after 10 years of vaccine administration. We performed single-cell level transcriptome analysis including TCR repertoire information and identified molecules important for the long-term survival of antigen-specific CTLs.<br />研究課題/領域番号:18H02794, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「肝細胞癌におけるネオアンチゲンの同定と遺伝子改変T細胞による免疫療法の開発」研究成果報告書 課題番号18H02794（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18H02794/18H02794seika/）を加工して作成
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香田, 渉 ; Koda, Wataru
概要:
金沢大学附属病院<br />本研究の最終的な目的は、肝細胞癌に対する樹状細胞療法において最も有効な樹状細胞の生体への移入方法を考案することであり、同時に生体内に投与した樹状細胞の動態を経時的に追跡する手法も確立したい。臨床的には多発性肝細胞
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癌を有する患者4例に対して、末梢血より単離・培養された樹状細胞を動注によって導入した。血管造影の手法を用いて肝癌の栄養動脈に選択的にマイクロカテーテルを挿入し、まず、リピオドールによる塞栓を施行して末梢流出路をブロックした。その後、樹状細胞を同じく肝癌の栄養動脈より注入し、ゼラチンスポンジ細片で塞栓することにより、肝癌への選択的な樹状細胞注入とともに血流のブロックを行った。樹状細胞注入手技に際して合併症の発生は認めず、術後にも特に合併症の発生は認めなかった。これまで当院消化器内科から報告されている結果と同様であり、経血管的に樹状細胞を導入する方法の安全性を裏付けるデータの一つと考えられる。樹状細胞の生体内追跡に関しては、細胞標識を行って生体内での動態観察を行うにはいくつかの克服しなければならない問題点があることが判明した。まず、実験動物を用いて画像による動態追跡を行う際、MRIを使用することは設備的に困難であったため、動物用CTを用いて行うことを計画したが、リゾビストによる細胞標識では高密度の細胞集積でないと画像として捉えることは難しく、皮下注や腹腔内注入などによる細胞の動態や肝以外への細胞の分布などを追跡することは事実上不可能である。また、細胞標識された樹状細胞の生体内での生死や、生体内での標識と細胞の結合率などが不明であり、生体内分布をどの程度正確に反映するかが不明である。さらに、各種IVRによる細胞導入を検討するには、樹状細胞実験を行い易いラットではなく、大型動物での樹状細胞実験系を確立して行う必要がある。現在、これらの点について検討を進めているところである。<br />研究課題/領域番号:18790880, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「細胞移植における細胞の経血管性導入に関する実験的研究:樹状細胞の肝動注による検討」研究成果報告書 課題番号18790880（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18790880/)を加工して作成
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