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論文 |
論文
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清水, 正樹
概要:
金沢大学大学院医学系研究科循環医科学専攻血管発生発達病態学<br />小児期腎臓疾患患者の腎組織におけるヘムオキシゲナーゼ(HO)-1 mRNAの発現様式を解析し,免疫染色によるHO-1蛋白発現や各種臨床データと比較してその臨床的意義を検討
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した.対象はメサンギウム増殖性糸球体腎炎,尿細管間質腎炎など計94例,およびコントロールとしてHO-1欠損症例1例であった.in situ hybridization法による検討の結果,HO-1 mRNAは糸球体上皮細胞,ボウマン嚢上皮細胞,尿細管上皮細胞および浸潤マクロファージに発現し,尿細管上皮細胞では近位側より遠位側で強く発現していた.また,近位尿細管では,HO-1 mRNA発現とHO-1蛋白発現に相関を認めたが,遠位尿細管ではHO-1蛋白発現を恒常的に強く認めた一方,H0-1 mRNA発現レベルは症例により多様であり相関を認めなかった.H0-1 mRNA発現強度は蛋白尿の程度と明らかな相関を認めた.HO-1は糸球体性蛋白尿から各種上皮細胞を保護し,それぞれの部位で異なる働きを行い腎機能の維持に重要な役割を果たしている<br />原著論文/比較研究
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論文 |
論文
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久保, 正幸
概要:
金沢大学大学院医学系研究科環境医科学専攻環境生態医学<br />コンベンショナル環境下でアトピー性皮膚炎(AD)を発症したNC/Ngaマウス(コンベンショナル群)とSPF環境下でADを発症しないNC/Ngaマウス(SPF群)を用い,一酸化窒
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素(NO)やNOより生じる活性窒素種(RNS)とAD病態との関係を検討した.コンベンショナル群の皮膚病変部において誘導型NO合成酵素(NOS)および内皮型NOS発現はSPF群より有意に上昇し,神経型NOSの発現は減少傾向を示した.また,コンベンショナル群の血清中の亜硝酸イオンおよび硝酸イオン濃度はSPF群より有意に上昇したが,皮膚中での濃度は有意に低下していた.AD様皮膚病変部ではニトロチロシンやS-ニトロソチオール量が有意に増加し,ニトロチロシンの産生は好酸球に認められた.一方,酸化ストレス指標であるthiobarbituric acid-reactive substancesや8-ヒドロキシデオキシグアノシンの生成は両群間で有意差を認めなかった.NC/NgaマウスではAD皮膚病変部におけるNOSアイソフォームの発現の変化,NOxの減少やRNS産生の増加などNO代謝バランスの変化がAD病態と関連していると考えられた<br />原著論文
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論文
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東, 良
概要:
金沢大学大学院医学系研究科脳医科学専攻脳機能制御学<br />成熟ラットの定位的脳幹内軸索損傷による顔面神経核の逆行性変性モデルを用いて,変性過程における一酸化窒素(NO)と内在性エリスロポエチン(EPO)ならびにEPO受容体(EPO-R)
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の発現に注目して逆行性変性過程を調べた.さらに遺伝子組み替えヒトエリスロポエチン(rhEPO)の腹腔内投与による神経細胞保護効果を検討した.ラット顔面神経脳幹内軸索損傷モデルに対してrhEPOを外因性に投与することで,顔面神経細胞の逆行性変性,脱落を抑制することが示された.この神経保護効果は,脳幹内損傷顔面神経細胞の逆行性変性,脱落にNOによる酸化ストレスが関与し,外因性rhEPOがこれを抑制したためと推察された<br />原著論文
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論文
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中村, 奈美
概要:
金沢大学大学院医学系研究科循環医科学専攻血管発生発達病態学<br />血管炎に伴う肺高血圧症(PH)3例,原発性肺高血圧症1例,心室中隔欠損症22例,非心疾患1例およびヘムオキシゲナーゼ(HO)-1欠損症1例を対象とし,肺組織HO-1産生の
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特徴を検討した.肺組織におけるHO-1産生は日常的ストレスを反映し,組織の機能恒常性維持に重要であることが示唆された.また,ヒトのPHにおいては,肺胞マクロファージ由来HO/CO系がPHの病態形成に保護的に関与している可能性が示唆された.しかし,PHの成因によってHO-1発現の特徴が多様で,検討が必要であると考えられた<br />原著論文/比較研究
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論文
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見崎, 孝一
概要:
金沢大学大学院医学系研究科脳医科学専攻脳機能制御学<br />髄芽腫24例の手術標本を対象に,Wntシグナル関連分子について,免疫組織化学的,および分子生物学的に解析した.γ-カテニンの細胞質/細胞膜陽性所見を9例(37%)に認め,陽性群は
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陰性群より有意に予後良好であった.また,診察時に髄腔内播種を認めなかった症例も,播種を認めた症例より有意に予後良好であった.β-カテニンの細胞質/細胞膜陽性所見を19例(79%)に,cyclin D1,およびc-mycの核染色を6例(25%),21例(83%)に認めた.cyclin D1陽性群は,髄腔内播種の有無に関わらず,全例死亡した.弁別式PCRでは,c-myc,N-mycとも1例ずつ遺伝子増幅が検出された.両症例ともlarge cell/anaplastic typeで,c-myc増幅例は術後6ヵ月で腫瘍死したが,N-myc増幅例は術後10年以上生存した.髄芽腫の予後を予測し,治療を個別化する上で,γ-カテニンの免疫組織化学的検索は有用だと考えられ,cyclin D1の免疫組織化学的評価は予後を確定する指標となる可能性が示された<br />原著論文
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論文
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加藤, 広禄
概要:
金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻細胞浸潤学<br />口腔扁平上皮癌の浸潤先進部におけるP53蛋白,p21蛋白,増殖細胞核抗原(PCNA)の発現を検討するために,治験前生検組織66症例を用いて免疫組織化学的検討を行った.P53蛋白陽
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性細胞率(LI),PCNA-LI,p21-LIと原発部位,T分類,N分類,Stage分類との間に有意差は認められなかった.P53-LIとPCNA-LIは浸潤様式が高度になるにつれて増加していたが,p21-LIは減少していた.さらに,浸潤様式4D型のP53-LIは,各浸潤様式のP53-LIとの間に有意差が認められた.各蛋白の相関関係においては,P53-LIが高値の症例ではPCNA-LIも高値を示し,統計学的に相関が認められた.また,P53-LIが高値の症例ではp21-LIは低値を示した.所属リンパ節転移に転移を認めた症例では,P53-LIが有意に高値を示していた.P53-LIが25%以下の症例の5年生存率は,P53-LIが25%以上の症例と比べ,有意に高かった.P53は,口腔扁平上皮癌の増殖と浸潤に重要な役割を果たしていることが示唆された<br />原著論文/比較研究
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国枝, 武重
概要:
金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻がん遺伝子治療学<br />経皮的近赤外線(NIR)照射による再内皮化の促進および新生内膜増殖抑制に関して検討した.方法は,ウィスターラットの頸動脈バルーン傷害モデルを作成し,3日間,10分間づつ経皮
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的NIR照射を行い,新生内膜増殖および培養細胞に及ぼす影響を非照射群とで比較した.NIR照射によって内膜/中膜比は非照射群に比し1週間後で25%,2週間後で49%の有意な減少を認めた.1週間目のPCNA染色による陽性細胞率は非照射群に比し25%減少した.TUNEL法によるアポトーシスの検討では両群間に差はなかった.エバンスブルー染色による再内皮化率は非照射群に比し49%の増加を認めた.培養細胞では平滑筋細胞はNIR照射の影響を受けなかったが,血管内皮細胞は10J/cm^2照射で有意な増殖促進を認めた.INR照射は非侵襲的かつ簡便で,新しい再狭窄予防の治療法となる可能性が考えられた<br />原著論文
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論文
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宮田, 就弘
概要:
金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻細胞浸潤学<br />自己分泌型運動促進因子(AMF)によって促進される癌細胞の運動能と,ヒト口腔扁平上皮癌の浸潤の関連について検討した.対象は口腔扁平上皮癌一次症例の治療前組織65症例で,AMFに対
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する免疫組織化学的染色を行った.その結果,AMFは癌細胞にのみ発現を認め,発現強度は強陽性14例,弱陽性21例,陰性30例であった.AMFの発現は,stage分類,T分類,癌浸潤様式,所属リンパ節転移の有無と有意に相関していた.Kaplan-Meier法による累積生存率は,AMF陰性例の5年生存率は陽性例より有意に高かった.以上よりAMFは口腔扁平上皮癌の浸潤,転移,予後と密接に関連していると考えられた<br />原著論文
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論文
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上原, 健治
概要:
金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻機能再建学<br />術前放射線照射による延長仮骨形成障害の機序を解明にする目的で,日本白色家兎15Gy照射後延長モデルを作製し,延長部の単純レントゲン,組織標本,微小血管造影について検討した.その結
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果,延長終了時に仮骨形成を全く認めなかった.延長終了後に仮骨形成が出現したが構造に規則性は無く,散在性の骨化巣で内軟骨性骨化であった.血管内皮増殖因子(VEGF)に対する免疫組織染色では,延長終了4週の延長部の血管は少なく,骨芽細胞はVEGFの強い発現を認めた.以上より,術前放射線照射による延長仮骨形成障害は,骨芽細胞や前駆細胞の障害の他に血管新生障害が関与していると考えられた<br />原著論文
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論文 |
論文
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常山, 幸一
概要:
金沢大学 医 第2病理<br />最近,我が国で開発された免疫不全マウスALY系のホモ接合体であるaly/alyマウスを対象に,新生児,8週齢,10週齢,12週齢における肝,胆道系の変化をヘテロ接合体であるaly/+マウスと病理学的に比較し
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た. 1)8週齢以降,aly/+マウスの肝,胆管系には著変がみられないのに比べ,aly/alyマウスは門脈域内にリンパ濾胞形成を伴う軽～中等度のリンパ球浸潤がみられ,胆管上皮に種々の変性像,偽幽門腺化生,胆管破壊像,胆管を中心とする炎症所見がみられた. 2)aly/alyマウスでは8週齢以降の全個体で,大型胆管上皮の胞体内に均一な好酸性物質を蓄積した,好酸性の上皮細胞の出現を認めた.好酸性細胞で構成される胆管腔内には長方形～多角形の好酸性結晶の出現がみられた. 3)電顕的検索の結果,aly/alyマウス胆管上皮の好酸性物質は拡張した粗面小胞体内に蓄積していた.胆管腔内の好酸性結晶は電顕的にも無構造な結晶であった
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疋島, 一徳
概要:
金沢大学 医 第1外科<br />原発性肺癌215例を対象に,術前化学療法の投与法別に3治療群に分け,抗Fasモノクローナル抗体を用い,Fas抗原の発現率を検討した. 1)術前無治療群のFas抗原発現率は46.3%, BAI群61.1%,
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IT群70%と術前化学療法群が有意に高率であった.Fas抗原発現量を表すCYTOADに関しても,術前無治療群0.259±0.051, BAI群0.280±0.059, IT群0.300±0.052と有意差で術前化学療法群が高値を示した. 2)Fas抗原はBAI群において,制癌剤の投与薬剤数が増すごとに発現率が高くなる傾向を示し,CYTOADは1剤群0.251±0.042, 2剤(及び3剤)群0.296±0.056, 4剤群0.304±0.073で多剤投与が有意に高値を示した.IT群では,投与回数に比例し,Fas抗原の高率,CYTOADが高値となる傾向を認めた. 3)術前無治療群と異なり,術前化学療法群(BAI群とIT群)のFas抗原陽性例はFas抗原陰性例より有意に予後が良好であった
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論文
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永里, 敦
概要:
金沢大学 医 第1外科<br />甲状腺分化癌非再発例40例,再発例19例を対象に免疫組織学的にpRB発現とPCNA染色率及びLM, FN発現量を測定した. 1)pRB染色率は,再発例で有意に低値であった. 2)PCNA染色率は,再発例で有
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意に高値であった. 3)20mm以下の腫瘍径で再発をきたしているものはpRB染色率が有意に低値であり,PCNA染色率も高値であった. 4)t4症例で再発していない症例はPCNA染色率が有意に低値であった. 5)LMの発現量は,再発例で有意に低値であった. 6)リンパ節再発例で1年以内に再発した例では,再発腫瘍のPCNA染色率は原発腫瘍に比べて有意に高率であった. 7)無再発率との関係では,pRB低値群及びPCNA高値群で有意に再発の危険性が高かった.以上の結果から,甲状腺分化癌においてpRB及びPCNA染色率とLMの発現量は再発の予測因子となりうることが示唆された
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論文 |
論文
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小泉, 博志
概要:
金沢大学 医 第1外科<br />総胆管結紮ラットモデル,3'-MDABラットモデルを用いて,細胆管増生及びオバール細胞増生の,病理組織像と細胞動態を,神経分布との関連性より検討した. 1)細胆管増生域,オバール細胞増生域は経過と共に,拡大
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し,42日目には,肝小葉を分断し肝硬変様の形態をとった. 2)PGP 9.5陽性神経線維は,総胆管結紮群では経過と共に減少した.3'-MDAB投与群では減少,消失はなく,28～35日目以降には,オバール細胞増生域に神経線維が分布する像がみられた. 3)NSE陽性神経線維は,総胆管結紮群では28日目以降に細胆管増生域に神経線維の分布する像がみられた.3'-MDAB投与群ではオバール細胞増生域に神経線維の分布は全経過を通じてなかった. 4)NPY陽性神経線維は,総胆管結紮群では経過と共に減少した.3'-MDAB投与群では減少,消失はなかった.オバール細胞増生域には全経過を通じて神経線維の分布はなかった
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論文 |
論文
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塚, 正彦
概要:
金沢大学 医 第1病理<br />動脈硬化を有する大動脈壁におけるMMP-1(間質性コラゲナーゼ), MMP-2(72kDa ゼラチナーゼ,ゼラチナーゼA), MMP-3(ストロムライシン-1), MMP-9(92kDa ゼラチナーゼ,ゼラ
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チナーゼB)及びTIMP-1, -2の免疫組織化学的局在を検討すると共に,各分子種について動脈壁組織からの分泌量を定量し,培養上清のゼラチン,コラーゲン或いはエラスチンに対する分解活性を測定した.MMPsとTIMPsが動脈の生理的及び動脈硬化に伴う内膜マトリックスの改築に深く関与し,特に動脈硬化症の進展に平滑筋細胞とマクロファージの産生するMMP-1とMMP-9が重要な役割を果たしていることが示唆された
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論文
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吉光, 裕
概要:
金沢大学 医 第2外科<br />1)パネート細胞の細胞質顆粒にトリプシンの発現をみとめた.その発現は多様であった. 2)パネート細胞にキモトリプシンの発現はみなかった. 3)主膵管閉塞では非閉塞群に比して,十二指腸1陰窩あたりの平均パネー
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ト細胞数は有意に増加していた.パネート細胞におけるトリプシン陽性率も有意に高率であった. 4)十二指腸1陰窩あたりの平均パネート細胞数と膵腺房細胞残存率との間には有意な負の相関がみられた.パネート細胞におけるトリプシン陽性率と膵腺房細胞残存率との間に有意な負の相関がみられた. 5)PFD異常値群ではPFD正常値群に比し,十二指腸1陰窩あたりの平均パネート細胞数は有意に増加していた.以上の結果より,十二指腸パネート細胞は膵外分泌機能の低下に際して,その数が増加し,トリプシン陽性物質が増加することにより,消化管内での消化機能,特に蛋白消化の代償に関与していると考えられた
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論文 |
論文
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高塚, 茂行
概要:
金沢大学 医 歯口腔外科<br />関節円板の切除が必要な重症型の顎関節症に対する至適な再建方法と考えて,耳介軟骨を関節円板切除後の顎関節に中間挿入物として使用する術式の検討を行った.家兎の顎関節より関節円板を切除し,同側耳介より採取した軟
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骨片を中間挿入物として使用し,関節円板切除のみの家兎の顎関節,正常顎関節と形態の変化ならびに移植片の動態を比較した. 1)関節円板切除を行った家兎の顎関節では,術後4週までは急性炎症症状を伴う関節軟骨の完全吸収,軟骨下骨の露出が観察され関節面は平坦になっていた. 2)関節円板切除を行った家兎の顎関節では,術後6週より関節軟骨の増殖が観察され,術後8週頃よりほぼ正常な軟骨層の再生がみられたが,関節面は著しく平坦であった. 3)関節円板切除後に耳介軟骨を移植した家兎では,関節形態はほぼ正常に保存されていた
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論文 |
論文
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山野, 潤
概要:
金沢大学 医 脳神経外科<br />ニホンザルを用いて全身麻酔下で腕頭動脈と無名動脈を一過性に遮断することにより脳虚血モデルを作製した. 1)非活性型のカルパインは正常海馬では海馬の全領域に同程度に存在していたが,虚血後には僅かながらも減少
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を示した. 2)活性型のカルパインはウェスタンブロットではCA1に有意に多く発現が見られ,虚血前に比べてCA1ニューロン,特にその核周囲の胞体に強い発現を示した. 3)カルパインの基質であるフォドリンの分解産物の発現は虚血後の海馬では有意な増加を示したものの,海馬の各領域による差異は見られなかった. 4)虚血後に活性化されたカルパインは,CA1ニューロンにおいて,プロテインキナーゼCなどフォドリン以外の蛋白を基質としていることが示唆された.以上より,脳虚血後に生じるカルパインの活性化は,海馬CA1における遅発性神経細胞死の発生に重要な役割を果たしていると考えられた
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論文
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堀川, 勲
概要:
金沢大学 医 耳鼻科<br />1)全期間を通じて染色を認めたのはtrk, trk B, trk Cのうちtrkであった.よって,嗅覚伝導路の発達,成熟,生存維持にNGFが神経栄養因子として関与している可能性が示唆された. 2)trkの発現
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は胎生14日から老年期まで認められた.嗅上皮では嗅細胞の細胞体と粘膜固有層の嗅神経線維束に,嗅球では嗅神経線維層,糸球体に染色を認めた. 3)嗅細胞では胎生16日に最大のtrkの発現を認め,以後生後10日にかけて減少し,成熟期,老年期と加齢に従って発現嗅細胞数が減少した.糸球体では胎生18日からtrkの発現を認めた. 4)嗅糸切断後7～14日目に再生嗅細胞の細胞体と嗅神経線維束にtrkの発現の増強を認め,以後28日目まで減少した.糸球体では嗅糸切断後21日目に発現の増強を認めたが,28日目には非切断マウスと変わらないほど染色性が低下した
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論文
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若林, 時夫
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論文 |
論文
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加藤, 洋 ; 清水, 正司 ; 清水, 圭介 ; 渡邊, 直人 ; 瀬戸, 光
概要:
富山医科薬科大学 放射線科<br />原著論文/症例報告
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論文 |
論文
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渡邉, 卓也 ; Watanabe, Takuya
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />19例の神経膠腫症例を対象に MR spectroscopyから代謝産物の定量解析を行うLC modelを用いた腫瘍内代謝評価を試みた。主要代謝物であるグルコース、グルタミン酸、GPCにおいてはIDH
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変異型神経膠腫と非変異型の両群の間に有意な差は認められなかった一方、今回の代謝解析の主眼となるNAAでは、両群に有意な差は認めなかったものの、NAAGでは、非変異群で0.362,変異群では0.237と約35%低下していた。これらの違いは、IDH1変異に伴う細胞内代謝環境の変化を如実に反映している可能性があり、このことから IDH1変異型神経膠腫の術前診断ができる可能性が示唆された。<br />We analyzed the intratumoral metabolism of 19 glioma samples using the LC model that the third party software which can calculate quantitative MR spectrum value of each metabolites. We especially focused on citric acid related metabolites including N-acetyl-aspartate (NAA) and N-acetyl-aspartyl-glutamate (NAAG). Major metabolites in glial cells such as glucose, glutamate acid, GPC did not indicate significant change between IDH-mutated and wild-type glioma. NAA also did not indicate significant differences, whereas NAAG indicated 0.237 (35% reduction) in IDH-mutated glioma comparison to 0.362 in wild type glioma, suggesting that metabolic environment in glioma cells were significantly changed between IDH-mutated and wild-type glioma. Pre-operative MR analysis of glioma using LC model has the possibility of differential diagnosis of IDH-mutated glioma.<br />研究課題/領域番号:24791490, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2014-03-31
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論文 |
論文
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
本研究では, 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における胆管消失に胆管細胞老化が関与することが明らかとなった. 人体材料を用いた検討では, PBCの傷害肝内小型胆管では高率に細胞老化マ-カ- : SA-ss-gal, p16^(INK4a), p
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21^(WAF1/Cip)の発現, テロメア長短縮を認めた. さらに酸化ストレス, 炎症性サイトカインにより培養胆管細胞に細胞老化が誘導され, その分子機構にはp16^<INK4a> 発現抑制因子bmi1発現低下、ATM /p53/p21経路経路が関与することが明らかとなった.<br />研究課題/領域番号:18590325, 研究期間(年度):2006–2008<br />出典：「原発性胆汁性肝硬変における胆管消失発生の分子機構:胆管細胞老化の関与を中心に」研究成果報告書 課題番号18590325（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18590325/18590325seika/)を加工して作成
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論文 |
論文
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
肝内胆管消失症候群における胆管再生・修復機構を解析する目的で、原発性胆汁性肝硬変(PBC)を含む肝内胆管消失症候群45例と対照疾患肝43例,正常肝22例の人体材料を用いて免疫組織化学的に、肝内胆管上皮における粘膜再生因子TFF1〜3とTFF
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2受容体候補分子DMBT1,肝細胞増殖因子(HGF)関連因子(HGFA,HAI-1,cMET)の発現と胆管細胞老化について検討した。肝内胆管系では胆管レベルと胆管障害に応じた特徴的なTFF1〜3,DMBT1発現がみちれ,大型胆管では主にTFF1,3/DMBT1が,小型胆管では主にTFF2/DMBT1が粘膜防御に働くことが示唆された。特にPBCでは胆管障害部を中心にTFF2とDMBT1発現の亢進が見られた。HGF関連分子では、PBCの胆管障害部に特徴的にHAI-1発現亢進が見られた。さらに組織化学的検討と細胞老化関連p21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>,p16^<INK4a>抑制因子Bmi1発現の検討から、移植後慢性拒絶肝の肝内胆管とPBCの肝内小型胆管障害部には高率にp21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>の発現亢進を伴う胆管細胞の老化がみられることが明らかとなった。RT-PCR法を用いた肝組織中mRNA発現の検討の結果も蛋白発現の検討結果とほぼ一致した。 マウス培養胆管細胞を用いた検討では、TNF-αなどのサイトカイン添加や酸化ストレスによりTFF1〜3とDMBT1,HGF関連因子HAI-1の発現亢進が見られた。また、酸化ストレスは培養マウス胆管細胞に細胞老化を誘導すること、この時、p16^<INK4a>抑制因子Bmi1発現低下と細胞老化関連p21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>の発現亢進が見られることが明らかとなった。<br />The impaired regeneration of biliary mucosa may be related to the pathogenesis of bile duct loss in vanishing bile duct syndrome. We examined immunohistochemically the expression of trefoil factor family (TFF)-1,2,3, a putative receptor for TFF2:DMBT1, hepatocytes growth factor (HGF) related factors (HGFA,HAI-1,cMET) and the involvement of cellular senescence in intrahepatic bile ducts in the livers taken form the patients with vanishing bile duct syndrome (n=45) including primary biliary cirrhosis (PBC) and control livers (n=65). In intrahepatic biliary system, the site-characteristic distribution of TFF1-3 was seen and TFF1, 3 and TFF2 play a role in the mucosal repair in large and small intrahepatic bile ducts, respectively. The expression of TFF2, DMBT1 and HAI-1 was increased in the damaged bile ducts in PBC. Furthermore, the biliary epithelial cells showed the features for cellular senescence such as the increased expression of p16^<INK4a> and p21^<WAF1/Cip> in the damaged bile ducts in PBC and in the livers of chronic allograft rejection. The decreased expression of bmi1, a represser of p16^<INK4a> was involved in the cellular senescence of biliary epithelial cells. The mRNA expression of these factors was in accord with the protein expression detected by immunohistochemistry. The oxidative stress and several cytokines such as TNF-alpha increased the expression of TFFs and HAI-1 in cultured mouse biliary epithelial cells. In addition, oxidative stress decreased the expression of bmi1, increased the expression of p16^<INK4a> and p21^<WAF1/Cip> and induced cellular senescence in cultured mouse biliary epithelial cells. Taken together, TFF-1,2,3 and HGF related factors were involved in the mucosal repair system in the intrahepatic biliary system as well as in the gastrointestinal tracts. The cellular senescence of biliary epithelial cells may be a main cause for the impaired regeneration and following bile duct loss in vanishing bile duct syndrome.<br />研究課題/領域番号:15590297, 研究期間(年度):2003–2005<br />出典：「肝内胆管消失症候群における胆管再生・修復不全の分子機構の解析」研究成果報告書 課題番号15590297 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文 |
論文
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田中, 重徳 ; Tanaka, Shigenori
概要:
人体発生学の研究はヒトの胚で研究するのが最も直接データが得られるが、今日では倫理的に許される状況にない。それ故、私たちはラットよりもヒトに近い実験動物であるジャコウネズミに注目し、これの飼育繁殖を続けて10年を経過し、その胚を充分に活用出来
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る研究環境にある。これまで、胚の中にラテックスを注入することにより血管を標識すると同時に、全胚的免疫染色方法をニワトリ、ジャコウネズミ、ラットとマウスの胚とジャコウネズミの成体の臓器に適用し、分布する臓性神経の形態形成を血管発生と同時に追跡して来た。ジャコウネズミにおいては、心臓と膵臓に分布する末梢神経と血管との関係を重視して研究した。副交感神経に関しては,動脈に伴行して心臓の動脈門と静脈門の双方に達する枝(心臓枝)の形態が比較的容易に解明された。本研究においては、これまで形態の解明が困難とされて来た交感神経由来の心臓の動脈門と静脈門、とりわけ静脈門に達する神経(心臓神経)の形態を成体と胚の双方において、明らかにすることが出来た。更には、静脈に伴行し、心臓の静脈門に到達する神経(心臓神経)の形態と形態形成をも明らかにした。膵臓に分布する神経に関しては、成体において形態の詳細を明らかにすることが出来た。この動物はヒトの胚における背側と腹側の膵臓原基の形態を成体においても維持しているという実験動物としての有用性があることが判明した。又、Langerhans islet細胞の局所分布を調べ、ヒトの背側と腹側の膵臓と同じ細胞分布様式を維持していることが判明した。以上の実験データに依拠し、臨床医学における十二指腸・総胆管温存膵頭部切除術(DPPHR)の適応性について検討した。ヒトの成体の末梢神経、とりわけ交感神経に関しては、精密な解剖が困難とされて来たが、0.001%アリザリンレッド含有95%アルコールで染色・脱脂肪を十分行った後に細部に亘って剖出するという手技を考案した。この研究手技により、ヒトの成体の心臓に分布する迷走神経と交感神経の形態の全体を明らかにすることが出来た。とりわけ、交感神経の枝に関しては、心臓静脈門から心臓に到達する新たな枝を見つけ、その形態を前例が無いほどに詳細に解明したところ、ジャコウネズミの成体と胚と同じ形態であることが判明した。これにより、ヒトと他の脊椎動物に心臓神経の名称に混乱しているため、全ての脊椎動物に通用する表現が困難であったが、これを解決することが出来た。<br />The research of the human embryology is difficult to be permitted in the situation of now a day ethics. Therefore, we have paid attention to the musk shrew, the body of which is nearer to the human body than rat and mouse. Now, we are in the environment under which the embryo of this laboratory animal can be used enough for our research. Concretely, using a method of latex injection into the vessels and of whole-mount immunohistochemical staining of the peripheral nerves, we have researched into the morphogenesis of vessels and peripheral nerves distributed to the organs, including the heart and pancreas. As has been reported, the(parasympathetic) cardiac branches were observed without difficulty. Using the method described above, we have also elucidated the three dimensional structure of the(sympathetic) cardiac nerve in the adult body and also in embryo of this animal. The cardiac branches and nerves accompanying arteries and veins were clarified in our research. Regarding the pancre as, we clarified that this musk shrews maintains the ventral and dorsal pancreases even in the adult bodies. We investigated the localization of Langerhans islet cells of this animal, and inquired that these cells are located in the dorsal and ventral pancreas in the same way of humans. Based on this datum, we discussed from the viewpoint of the clinical medicine the method improvement of operation of the pancreas head, with keeping duodenum and bile duct.We invented a method of staining these nerve branches using 95% ethanol containing 0.001% alizarin red for dissection of the human cadavers. Using this method, we could exclude the fat surrounding these nerves, stained peripheral nerves in whole. We could elucidate in detail the morphology of the cardiac branches and nerves which accompanied the arteries and also veins and reached the arterial and venous portae of the heart. Consequently, these nerve morphology were found to be almost the same of those of musk shrew. Now, we consider the consistent naming of cardiac branches and nerves which is applicable to morphology and morpogenesis of all vertebrate.<br />研究課題/領域番号:14570008, 研究期間(年度):2002–2003<br />出典：「全胚免疫・分子組識化学的染色による神経系、血管系と内臓の形態形成の三次元的解明」研究成果報告書 課題番号14570008 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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田中, 重徳 ; Tanaka, Shigenori
概要:
1.ニワトリ胚とジャコウネズミ胚の心臓と大血管に分布する迷走神経の心臓枝の発生 平成10年度において、心臓の動脈門と静脈門から入る心臓枝(迷走神経心臓枝)と心臓神経節の発生を大静脈と肺静脈および心房中隔の発生と関連させて追跡し、静脈門側の心
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臓枝と神経節の発生に関して新たな知見を得た。しかしながら、心臓枝に関する用語は著しく混乱しており、正確なデータの記載の仕様が無いというバリアに遭遇した。それ故、すべての脊椎動物に適応可能な命名を確立し、Acta Anat Nippon(1998)73に発表した。 この命名に従い、ニワトリ胚の迷走神経を生体の科学(1999)に発表した。 2.ヒトの心臓に分布する迷走神経心臓枝ならびに交感神経の解明 ヒトの成体の心臓に分布する迷走神経心臓枝の形態を、出来る限り詳しく解剖し、新しいデータを出し、論文を作成し投稿した。Journal of Anatomyに一応受理されたが、心臓に分布する交感神経の枝について、記載を加えるよう要求された。 3.ジャコウネズミの交感神経の心臓神経 平成11年度は、ジャコウネズミの成体の頸・胸部を体壁と内臓を一緒に抗ニューロフィラメント抗体を用いて、全標本的染色を行った。これにより、これまで観察が極めて困難であった交感神経幹から起こる心臓神経が大静脈壁に沿って心臓の静脈門に達するという新しい知見を得た。これを日本解剖学会第59回中部地方会と第105回日本解剖学会全国学術集会で発表した。 4.その他 (1)ヒトの心臓の心房中隔の中を走る環状動脈の副行路については、Kugel(Amer Heart J.1927)の動脈の存在が知られているが、これと異なる破格が見つかった。<br />1) Development of Vagal Branches destined to the heart and great vessels of chick and Suncus embryosIn 1998, we traced developing branches arising from the trunk of the vagus nerve in the chick embryos and the embryos of the house shrews (Suncus murinus). The results obtained by the observation in the whole-mount stained embryos by a immunohistochemical method using antibodies to the nerves and nerve cells are new and of importance for considering the three-dimensional morphology of these nerve elements to the developing heart as well as to the great vessels. Unfortunately, we encountered a great difficulties in describing the e nerve branches, that is the confusion of terms of the cardiac nerve branches. For the aim to clear and overcome thisdifficulties, we dissected the thoracic viscera and vagal nerve branches to the heart and great vessels under a stereomicroscope and traced the full-course from their origin to the final distribution in the heart. The observed nerves branches were named from the developmental viewpoint. In this way, we have found an excellent way of terminology in which every cardiac nerve branches of any vertebrates can be named without causing confusion. This result has been published in Acta Anatomica Nipponica 73 in 1998.The results obtained in the study of chick embryos has been published, though in part, in "Seitai no Kagaku" (Science of Living Bodies).2) Vagal and Sympathetic Nerve Branches Distributed to the Heart and Great Vessels of HumansIn the same way applied to the study 1 mentioned just above, we traced vagal and sympathetic cardica nerves branches in greater detail than ever. We fond, in addition to the vagal cardiac branches, which pass through the aortic porta of the heart, nerves branches entering the venous porta to be distributed to the atria and the interatrial septum. We have made a manuscript of these findings and sent to referee of Journal of Anatomy (England) ; this manuscript has been tentatively accepted, being required to add the findings on the sympathetic cardiac nerve branches.3) Sympathetic Cardiac Nerve Branches to the Heart of the House Shrews, Suncus murinusObservation of the total course of sympathetic cardiac nerves branches is very difficult, or impossible in practice, because the scanty of myelination of these nerve branches. For overcome this difficulty, we have tries a whole-mount staining of the thoracic organs including the heart and great vessels by use of antibodies to neurofilament ; By this method, the total course of the vagal and sympathetic cardiac nerve branches are clearly observable. We have got a new data that the sympathetic cardiac nerve branches destined for the venous portion of the heart take their course along the great venous vessels, I.e., the superior caval veins and the pulmonary veins. We made presentation in the local and general Scientific Meeting of the Japanese Anatomical Association in 1999 and 2000.4) Another FindingsWe have traced the variant artery coursing in the interatrial septum of the human heart. The manuscript of this findings has been sent to the referees of Acta Anatomica Nipponica, ; this has been tentatively accepted, some reverses being required.<br />研究課題/領域番号:10670010, 研究期間(年度):1998–1999<br />出典：「全胚免疫組織化学染色法等による心・鰓弓系器官の神経・血管・筋の発生の三次元的研究」研究成果報告書 課題番号10670010 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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田中, 重徳 ; Tanaka, Shigenori
概要:
1. ニワトリ胚の心臓に分布する迷走神経枝(心臓枝)の発生について 我々は、心臓の動脈門のほかに、静脈門から入る重要な心臓枝の発生を大静脈と肺静脈ならびに心房中隔の発生と関連させて、追跡し、新たな知見を得た。この研究はほとんど終了したので、
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データをまとめ、論文原稿を作成した。しかしながら、文献を渉猟すると、脊椎動物(ニワトリも含めて)の心臓枝の研究はたくさん報告されているが、用語が著しく混乱していて、正確なデータの記載の仕様が無い、という障碍に遭遇した。それ故、仕方なく、ヒトの心臓に分布する神経に関して、我々が、独自に発生学の観点から、しっかりとしたデータをもつことに、平成8度を費やした。目下、これについての論文の掲載を待って、ニワトリ胚の心臓枝に関する論文を投稿することにしている。2. ジャコウネズミの心臓枝について この動物の成体の心臓に分布する神経に関する詳細なデータを出し、論文原稿を作成した。しかし、上記1。の理由から、投稿寸前でストップしている。 3. ヒトの心臓に分布する迷走神経心臓枝ならびに交感神経の解明(上記1。と関連する) ヒトの成体の心臓に分布する迷走神経心臓枝の形態を、出来る限り詳しく解剖し、新しいデータを出し、論文を作成し、投稿した。Journal of Anatomy (英国)に一応受理されたが、心臓に分布する交感神経の枝について、記載を加えるよう要求された。それゆれ、平成8年度は、これについて、かなりの時間を使って、データを出した。その結果、交換神経の心臓神経は気管支動脈に沿って心臓の静脈門から心房ならにび静脈洞に分布するという事実を発見した。 4. (3)の仕事の副産物 (1)ヒトの心臓においても、冠状動脈以外に、気管支動脈の枝が、恒常的に、とりわけ左心房の後壁を養っているということを、明らかにした。 (2)心臓枝のすぐ頭側に位置する喉頭枝(迷走神経)の詳細を明らかにした。 (3)舌下神経の新たな形態(枝)を見つけた。 5. ジャコウネズミの胚において 上顎神経の投射経路の発生を明らかにした。<br />1) Development of the vagal cardiac branches (VCB) in chick embryos By tracing the growth of the VCB at earlier stages of chick embryos, we found that the VCB are divided into 2 groups, those destined for the arterial site and those for venous site of the heart. Most important findings in this study that these VCB reveals a simple symmetrical, but not a complex, arrangement in contrast to the description in the leading anatomical as well as the embryological textbooks. Especially, the VCB destined for the venous site were found to follow the developing the superior vena cava and the pulmonary veins, reaching the sinuatrial node and the interatrial septum, the site of location of the atrioventricular node.2) Unfortunately, the terminology of the VCB of humans and of vertebrates are greatly confused. Every author has applied the same terms to different branches arising from the vagal nerve. For clearing this confusion, we have performed macroscopical studies on the VCB in the chicken, rats, house shrews, and in human adults, and elucidated the morphological features of these branches in a more exact and detailed than ever manner. The results obtained in this study provide us with suff icient evidence to support a confident statement that the fundamental features of the VCB in humans are the same as those in vertebrates, including chicken.<br />研究課題/領域番号:07670006, 研究期間(年度):1995–1996<br />出典：「全胚免疫組織化学染色法等による鶏胚と哺乳類胚の神経・血管・筋の発生の三次元的研究」研究成果報告書 課題番号07670006 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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中沼, 安二 ; Nakanuma, Yasuni
概要:
本研究は、肝内胆管系の各々のレベルでの複合糖質の発現異常の観点から、胆道系疾患の発生、進展を解明することが目的である。用いた方法は免疫組織化学とコラーゲンゲル内培養法である。1.ヒト肝内胆管系での血液型関連糖鎖発現の検討:A,B,H型物質は
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、正常の肝内の大型胆管系に分布したが、小型の胆管系での発現はなかった。I型糖鎖のルイスaとbは、正常と病的肝の肝内胆管系に広汎に分布していた。II型糖鎖のルイスXとYの発現は、正常肝では殆どなく、病的肝ではルイスYが高率に胆道系上皮に発現していた。免疫電顕で、これら糖鎖はゴルジ体と管腔面の微絨毛や細胞膜に発現し、これらの部位で糖タンパク質の成分になっていると考えられた。2.肝内胆管系の癌化に伴う複合糖質の変化:肝内結石症合併肝内胆管癌をモデルに検討を試みた。癌関連糖鎖抗原であるCA19-9,DUPAN II,CEAやA,B,H型物質やルイスa,b,X,Yは癌化部では、clonalに発現し、癌そのもののclonalityに対応する変化と考えられた。前癌病変部でも、これらの発現異常が見られたが、clonalityは明かではなかった。3.コラーゲンゲル内で培養した家兎胆道粘膜上皮は、一過性にin vivoでみられた糖鎖の発現や極性が消失した。しかし、培養12時間から上皮細胞内に微絨毛を持つ微小嚢胞が形成され、24時間で多細胞性の嚢胞の形成が見られた。この嚢胞の成熟に比例して、in vivoの家兎胆嚢粘膜にみられる種々の糖鎖が発現し、免疫電顕ではこれらの親和性はゴルジ体や細胞膜、微絨毛にみられ、細胞の極性の形成に糖鎖が重要な役割を演ずることが示唆された。4.今回の研究で、腫瘍性疾患で糖鎖の発現の違いが明かであったが、炎症性疾患に関しては疾患特異的な血液関連糖鎖の発現や増強、消失は軽度であった。今後、病的肝の胆道系上皮を区分別に分け、コラーゲンゲル内で培養し、胆道系の病態と複合糖質発現との関連性を検討する必要があると考えられた。<br />The present project was aimed to correlate the biliary tract diseases and biliary epithelial expression of carbohydrate antigens using immunohistochemstry and collagen gel culture methods. The following results were obtained. 1. A, B and H blood group related carbohydrate antigens were frequently found in the intrahepatic large and septal bile ducts but rare in the small bile ducts of normal livers. However, such expressions were frequent and intense in the diseased intrahepatic small bile ducts irrespective their etiologies. Lewis a and b containing type I chain were expressed diffusely along the normal and abnormal intrahepatic bile ducts. Lewis X and Y containing type II chain were rarely found in the intrahepatic large bile duct in normal livers, though Lewis Y became strongly expressed on the pathologic bile ducts irrespective of their sizes or etiologies. 2. Cancer related carbohydrate residues such as CEA, CA 19-9 and DUPAN II were frequently seen in cholagniocarcinoma associate d with hepatolithiasis, and also their preneoplastic lesions in stone-containing intrahepatic bile ducts. ABH, and Lewis a, b, X, and Y blood group related antigens were lost or strongly expressed clonally in carcinoma tissue, while such clonal expression was not evident in atypical biliary epithelial hyperplasia of the stone-containing bile ducts. 3. Biliary epithelial cells isolated from rabbits and cultured in collagen gel lost transiently their polarity, while they profiliferated and formed unicellular and multicellular cysts, and then they regained their pecular polarities manifested by the expression of carbohydrate residues, microvilli and other markers of cellular polarity. Preliminary study disclosed that carcer cell lines (CCKS 1) from the biliary tract cancer did not show the peculiar carbohydrate distribution and secretion as seen in rabbit biliary epithelial cells after embedding and culture in collagen gel culture. 4. Subculture of individual anatomial elements of biliary epithelial cells from the biliary tract diseases in the colagen gel culture and the altered secretion and production of carbohydrate secretion under various stimuli seems necessary to evaluate the pathophysiology of the intrahepatic biliary tree.<br />研究課題/領域番号:02670135, 研究期間(年度):1990–1992<br />出典：「胆道系疾患の病態と複合糖質との関連性: 免疫組織化学とコラーゲンゲル内培養を用いて」研究成果報告書 課題番号02670135(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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田中, 重徳 ; Tanaka, Shigenori
概要:
ニワトリ胚の末梢神経を全胚標本の状態で免疫組織学的に染色し、迷走神経と三叉神経の発生経過を三次限的に詳細に追跡した。三叉神経については第1枝の眼神経が他の2枝(上顎神経、下顎神経)よりも、きわめて早い時期に発達すること、三叉神経節が三叉の基
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部に神経突起を豊富に持つ網状構造として認められること、およびこれとは別のところにectopicな神経節が発生することを明らかにした(Anat.Embryol.)。迷走神経の発達ではおもに心臓と肺(臓)に神経枝が入り込んで様子を追跡した。この研究は発生学において大変難しい反面、人体の機能においては極めて重要である。研究者らはこの研究によって、沢山の知見を得て(Anat.Embryol.)、向後の人体発生をも含めた研究の発展の足場を作った。解剖学用語に立派に掲載されながらその意味が不明であった迷走・舌咽・顔面神経の交通について一つの答えを出した(Acta Anat)。 第3と第6の大動脈弓は発生の途上で、時計方向に回転する。この時にそれまでは左右対象性であった迷走神経の上心臓枝は左が前に、右が後ろに位置するようになる。心臓の動脈門に入る枝の左右不対象性はヒトでも観察される。しかしながらこれまで光学的、また電顕的な研究によってある程度は報告されてきたが、明確な説明は為されていない。本研究によってそれが決定的に示されたと思っている。又、心臓には静脈門から入る迷走神経の枝がある。これは人体解剖学では深心臓神経叢と称されてきたが、本研究によってこれは肺臓が発達し、そこからの静脈ーー肺静脈が心臓に入り込む時にこれに伴って心臓に入り込むことが分かった。これが心臓のペ-スメ-カ-の一つである房室結節ならびにその近辺にある心臓神経節に達している。以上のように心臓には動脈門から入り込む迷走神経枝と静脈門から入り込む枝があって、後者が肺の発達ーーー第6動脈弓ーーー肺静脈の一連の発生ときわめて密接に関連している。<br />Chick embryos at stage 13 to 35 were immunohistochemically stained in whole-mount using anti-neurofilament antibody, and the peripheral nerves and their branches, even of finest calibre were traced, and their three-dimentional relationships with the developing aortic arches, the heart and lungs were elucidated.In chick embryos at early stage, e. g. 18 the opthalmic nerve revealed more more remarkable configuration than other two --- i. e., the maxillary and mandibular nerves do. The trigeminal ganglion was immunohistochemically stained at the base of the "tri-furcation" of this nerve, in a reticular network of the neurite. An ectopic trigeminal ganglion was also found not far form this ordinary ganglion, but in the epidermous layer and not under the epidermis (see Anat and Embryol). Branches of the developing vagal nerve and their three-dimentional relationships to the developing lungs, the aortic arch and especially, to the developing heart were thoroughly observed. We have demonstrated clearly that the vagal cardiac branches could be classified into a porta-arteriarum-cardiac branches and a porta-venarum-cardiac branches. The former branches revealed their asymmetric dis-position in accompany with the asymmetric disposition of the aortic arches : At stage 23-25, the 4th and 6th arches rotate in a counter-clock-wise direction, rendering the 4th aortic arch is located ventrally, while the 6th aortic arch located dorsally. Concomitantly with this rotation of the aortic arches, the left porta-arteriarum-cardiac branch become located ventrally, while the right porta-arteriarum-cardiac branch located dorsally. (see Anat and Embryol). The latter cardiac branches found to enter the heart in accompany with the pulmonary veins--via porta venarum.<br />研究課題/領域番号:63570028, 研究期間(年度):1988–1990<br />出典：「ホールマウント免疫組織化学染色法を用いた体性ならびに臓性の神経の発生学的研究」研究成果報告書 課題番号63570028 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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大島, 徹 ; Ohshima, Tohru
概要:
熱中症及び熱傷性ショックで死亡したグループ(第1群)と,機械的窒息で死亡したグループ(第2群)に分けて,細胞数の比較検討を行ない,病理組織学的観察を行ったところ,機械的窒息死事例の肺組織においては,高温の悪影響による熱中症や熱傷性ショック死
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事例と比べて,単球及び多核巨細胞が多数認められた。また,一酸化炭素中毒死のグループ(第3群)にもマクロファージ及び多核巨細胞減少の傾向が認められ,遊走する数はある程度,浸出物の多寡と相関する傾向にあった。法医診断において,単球系細胞の観察によって,以上3群間の鑑別診断の精度が上がるものと考えられた。<br />Victims of heat stroke or burn shock (Group 1) and those of mechanical asphyxia (Group 2) were examined by the count of mononuclear cells infiltrated. In fact, a larger number of macrophages, as activated monocytes and polynuclear cells were observed in the lung tissues of Group 1 victims than that of Group 2. Also victims of carbon-monoxide poisoning (Group 3) were tested to find that similar tendency was seen as Group 1.
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尾﨑, 紀之 ; Ozaki, Noriyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />機能性胃腸症モデルにおける胃の痛みに副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体CRF2が関与するメカニズムを明らかにするために、ストレスによって胃の痛覚過敏を引き起こす動物モデルでのCRF2関連の分子局在や、
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胃の痛覚へのinterlukin 6の関与を調べた。ストレスによる胃の痛覚過敏は、CRF2の拮抗薬によって抑制され、胃粘膜でCRF2の発現が亢進していた。さらに、胃の痛覚過敏はinterleukin 6 拮抗薬で抑制されることから、ストレスではCRF2が活性化され、interlukin 6が作用し、胃の痛覚亢進を引き起こすことが示唆された。<br />Functional dyspepsia (FD) is a common gastrointestinal disorder associated with persistent or recurrent upper gastrointestinal tract symptoms such as pain without any obvious pathological changes.Repeated water avoidance stress (WA-S) produced gastric hyperalgesia, with no obvious lesions in the gastric mucosa. Gastric hyperalgesia was inhibited by CRF and CRF2 antagonists, suggesting their involvement in gastric hyperalgesia observed after application of stress. Gastric hyperalgesia was inhibited by IL-6 neutralizing antibody. Immunofluorescence staining demonstrated CRF, CRF2, urocortin (Ucn)1, and Ucn2-positive cells in the gastric mucosa. CRF2-positive cells increased after WA-S, compared to sham stress. CRF2 and Ucn2 were expressed in the mast cells in the gastric mucosa.CRF2 plays an important role in gastric hyperalgesia produced by stress. CRF2 signaling may be a useful therapeutic target for functional dyspepsia.<br />研究課題/領域番号:17K09031, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2021-03-31<br />出典：「機能性胃腸症における胃の痛覚過敏へのCRF2を介したインターロイキン6の関与」研究成果報告書 課題番号17K09031（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K09031/17K09031seika/）を加工して作成
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井関, 尚一 ; Iseki, Shoichi
概要:
血管内皮増殖因子(VEGF)は、内皮細胞の受容体に働いて血管増生および血管透過性亢進をおこす分泌蛋白である。ラットVEGFの合成ペプチドへの抗体(IBL社)を用いた光顕および電顕的免疫組織化学により成熟ラットの全身器官を検索したところ、一部
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の内分泌細胞に強い免疫反応が得られた。隣接切片の抗ホルモン免疫染色との比較により、これらは下垂体のTSH細胞の一部、甲状腺の傍瀘胞細胞、膵臓のB細胞、および副腎髄質のN細胞であると判明した。免疫反応は合成ペプチドによる吸収試験で消失したので、VEGFに特異的であることが示された。電顕的には免疫反応はすべての陽性細胞で内分泌顆粒に局在した。従来VEGFの遺伝子発現は肝臓、腎臓などの血管豊富な器官で報告されているが、本研究は一部の内分泌細胞がVEGFを分泌することにより周囲の微小血管の透過性を制御する可能性を示唆した(論文1).さらに同じ抗体による免疫組織化学において、ラットの喉頭から気管上部にかけての上皮、小腸の粘膜固有層、および大腸、特に盲腸の上皮にVEGF免疫陽性細胞が散在していた。電顕的には陽性細胞は肥満細胞の特徴を持ち、粘膜型肥満細胞(globule leukocyteとも呼ばれる)と同定された。免疫反応は細胞質顆粒に局在した.隣接切片の抗ヒスタミン免疫染色と比較すると、VEGF陽性細胞のヒスタミン免疫活性は非常に弱かった.一方,気道の粘膜固有層や消化管の粘膜下組織に存在するヒスタミン強陽性の結合組織型肥満細胞ではVEGF免疫活性は非常に弱かった。本研究は気道や消化管の粘膜型肥満細胞がVEGFを分泌することにより周囲の微小血管の透過性を制御する可能性を示唆した。またVEGFが粘膜型肥満細胞を結合組織型細胞から区別する特異的マーカーになり得ることがわかった(論文2).<br />Vascular endothelial growth factor (VIEGE) is a potent angiogenic mitogen and also increases vascular permeability. Immunohistochemical localization of VEGF in the entire body of healthy adult rats was investigated at light and electron microscopic levels using a specific antibody. Intense to moderate immunoreactivities for VEGF were detected in certain endocrine cell types, namely, the parafollicular cell of thyroid gland, B cell of endocrine pancreas, N cell of adrenal medulla and a minority of the TSH cell of anterior pituitary gland. At the ultrastructural level, VEGF immunoreactivity was localized exclusively in the secretory granules of all immunopositive endocrine ells. These results provided immunohistochemical evidence for the occurrence of VIEGF in subsets of endocrine cells of normal adult rats, suggesting that these secretory cells regulate local vascular permeability through a paracrine action of VEGF (Reference 1).The results also showed solitary cells with strong VEGF im munoreactivity scattered in the epithelium of the respiratory tract as well as in the lamina propria and epithelium of the small and large intestines. By ultrastructural features of their large cytoplasmic granules, these VEGF-positive cells were identified as globule leukocytes (GL), also called mucosal mast cells (MMC). The immunoreactivity was localized exclusively in the cytoplasmic granules of GIIMMC.When examined in serial sections, GL/MMC in the respiratory and digestive tracts showed only weak reactivity to anti-histamine antibody. In contrast, connective tissue mast cells (CTMC), which were located in the submucosa of digestive tract and in the connective tissue of respitratory tract and a variety of other organs, were intensely immunopositive for histamine, whereas they showed no reactivity for VBGF.The specific appearance of VEGF immunoreactivity in GL/MMC suggested that this cell type is involved in the paracrine regulation of the permeability of nearl5y microvessels, and that VEGE can be used as a histochemical marker to distinguish GL/MMC from CTMC(Reference2).<br />研究課題/領域番号:09670006, 研究期間(年度):1997-1998<br />研究機関: 金沢大学医学部<br />出典：「内分泌系における血管内皮増殖因子(VEGF)の発現と局在」研究成果報告書 課題番号09670006 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文
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井関, 尚一 ; Iseki, Shoichi
概要:
ラット全身における各種の増殖因子の発現・局在部位を形態学的に明らかにするため、増殖因子に対する抗体を用いた光顕および電顕的組織化学、また増殖因子のmRNAに対するDNAプローブを用いた遺伝子組織化学(in situハイブリダイゼーション法)
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を用いて研究を行い、以下の結果を得た。ラット顎下腺において、これまで報告された各種増殖因子以外に新たに肝細胞増殖因子(HGF)が発現していること、その局在部位は顆粒性導管細胞の文筆顆粒であることがわかった(論文1、3)。電子顕微鏡レベルのin situハイブリダイゼーション法の試みとして、ラット顎下腺の顆粒性導管細胞について、35SでラベルしたEGFのプローブと反応後、包埋して超薄切片をつくり、電顕オートラジオグラフィーで検出した。その結果、この方法はmRNAの細胞内局在を検出する目的よりもmRNAを発現する細胞の電顕による同定の目的に有効であることがわかった(論文2、4)。酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)に対する抗体により、ラット膵臓のグルカゴンを産生するA細胞と、腸管粘膜上皮に散在するグルカゴン様ペプチドを産生するL細胞が免疫染色された。この結果は、グルカゴン前駆体を発現する内分泌細胞が特異的にaFGFを産生することを示した(論文5)。血管増生および血管透過性上昇をおこすことで知られる血管内皮増殖因子(VEGF)のラット組織における発現と局在を調べた。ラットの顎下腺は正常ではVEGFをわずかしか発現しないが、動物にイソプロテレノールを投与して顎下腺の増殖刺激を行うと、腺房細胞での一過性の著しいVEGF発現の増加がおこった。この結果は、顎下腺腺房細胞の増殖機構とVEGF産生との間に何らかの関係があることを示した(論文作成中)。<br />We have used both immunohistochemistry and in situ hybridization techniques to determine the sites of localization of immunoreactivity and mRNA signal of various growth factors in the entire rat body, and have obtained the following results :The expression of hepatocyte growth factor (HGF) was demonstrated in the submandibular gland of rats. Both the mRNA signal and immunoreactivity for HGF were localized to the epithelial cells of granular convoluted tubules. This finding added HGF to the list of many growth factors produced in the rodent submandibular gland.As an attempt for the electron microscopic in situ hybridization, the cryostat sections of rat submandibular gland were first treated for in situ hybridization with ^<35>S-labelled EGF probe and then embedded in epoxy resin for electron microscopic radioautography. The result suggested that this method is more useful for identifying morphologically the type of mRNA-positive cells than determining the subcellular localization of mRNA.An immunohistochemical study using an antibody against acidic fibroblast growth factor (aFGF) revealed that subpopulations of endocrine cells in the pancreas and small intestinal mucosa are positively immunostained in their secretory granules. This result suggested that an aFGF-like substance is produced by the cell populations that express glucagon-precursor.The expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) is very low in the normal rat submandibular gland. However, a stimulation of submandibular gland to grow by isoproterenol caused a transient rise in the rate of expression of VEGF in this organ that peaked at 1 h after the stimulation. The mRNA was localized to the acinar cells. This result suggested a certain relation between isoproterenol-induced growth of submandibular gland and VEGF effects on the blood vessels.<br />研究課題/領域番号:06670014, 研究期間(年度):1994-1995<br />研究機関: 金沢大学医学部<br />出典：「細胞増殖因子の発現と局在に関する組織化学的研究」研究成果報告書 課題番号06670014(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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井関, 尚一 ; Iseki, Shoichi
概要:
哺乳動物のほとんどの組織に分子量15kDa前後の細胞質可溶性蛋白質が存在し、脂肪酸との結合能があるため脂肪酸結合蛋白質(FABP)と呼ばれる。FABPは近似配列をもつ多数の分子種からなるファミリーを形成し、組織特異的に異なる型の蛋白質が発現
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している。このうち最近新潟大学小野輝夫博士の研究室でラット小腸上皮から分離された新しいFABPである腸15kDa蛋白質(I-15P)について、ラット組織における発現と局在を詳細に検討した。まずラット小腸からI-15PのcDNAをクローニングし、塩基配列を決定した。この配列の一部に相補的な合成DNAをプローブとして、in situハイブリダイゼーション法によりラット全身におけるI-15PのmRNA発現部位を検索し、同時に抗I-15P抗体(小野博士提供)を用いた免疫組織化学により、I-15Pの組織内・細胞内局在を光顕および電顕レベルで解析した。免疫反応性およびmRNAシグナルとも、小腸のうち特に回腸の吸収上皮細胞に局在した。電顕的には反応性は主に細胞質基質に局在した。そのほか、副腎のステロイド産生細胞の一部と、卵巣の黄体細胞にも免疫反応およびmRNAシグナルが局在した。以上の結果は、I-15Pが回腸吸収上皮細胞による胆汁酸吸収に関与する可能性とともに、一部のステロイド性内分秘細胞のホルモン代謝に関与する可能性を示唆した。卵巣ではI-15P以外に別のタイプのFABPとして心臓型FABP(H-FABP)が発現している。卵巣の生後発達および排卵過程におけるH-FABPとI-15Pの免疫反応性の発現を調べたところ、I-15Pの反応は生後2週から3週にかけて一過性に卵胞膜・間質腺細胞の一部に陽性となった後に4週でいったん消失し、排卵開始する5週以後には黄体細胞に局在した。未成熟ラットにゴナドトロピンを投与して排卵を誘導すると、胞状卵胞の顆粒膜細胞に、その黄体化にともなって次第に強くI-15Pが発現した。一方、H-FABPの反応は生後3日から2週にかけて一過性に卵胞上皮細胞に陽性で、2週以降成獣にいたるまでは常に卵胞膜・間質腺細胞に局在した。以上の結果は、2種のFABPがラット卵巣の異なる細胞種に発現し、それぞれ特異的なステロイド産生に関与する可能性を示唆した。<br />A family of homologous, low-molecular-weight cytosolic proteins with high affinity for fatty acidsis expressed in mammalian tissues and called fatty acid-binding protein (FABP). Rat small intestine is knownto express several distinct FABPs, including newly-discovered intestinal 15 kDa protein (1-15P). We studied the expresion and localization of I-15P in the entire rat body, using the immunocytochemistry to localize protein and in situ hybridization to localize mRNA.Both techniques demonstrated the expression of I-15P in the enterocytes of ileum, luteal cells of ovary and a subpopulation of steroid-endocrine cells of adrenal gland. Immuno-electron microscopy further demonstrated that I-15P is localized in both the cytoplasmic and nuclear matrix regions of above cells. These results suggested the roles of I-15P not only in the transport of bile salts by ileal epithelium but also in the metabolisms of certain steroid hormones. Next, the immuohistohemical localizations of two types of FABPs, i.e., I-15P and heart FABP (H-FABP), were examined in the developing rat overies and in the rat overies induced to ovulate by gonadotropins. In the postnatal development of ovary, I-15P-immunoreactivity was localized temporarilyin a small subpopulation of theca/interstitial cells from 2 weeks to 4 weeks and then in the luteal cells from 5 weeks, in coincidence with the onset of cycles, into adulthood. In the immature (3 week old) ovaries inducedto ovulate by treatment with pregnant mare serum gonadotropin and human chorionic gonadotropin, I-15P-immunoreactivity first appeard in the luteinizing granulosa cells of large preovulatory follicles. In contrast, H-FABP-immunoreactivity was present temporarily in the follicular epithelial (granulosa) cells during the initial 2 weeks and thereafter in the theca/interstitial cells from 2 weeks postpartum into adulthood. These results suggested that two types of FABPs are expressed in distinct steroid cell populations of rat ovary, implecatin.<br />研究課題/領域番号:04670009, 研究期間(年度):1992-1993<br />研究機関: 金沢大学医学部<br />出典：「小腸上皮における脂肪酸結合蛋白ファミリーの発現と局在の研究」研究成果報告書 課題番号04670009(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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井関, 尚一 ; Iseki, Shoichi
概要:
タフト細胞(以下、最近の用語として刷子細胞とする)はヒトを含む哺乳動物の内胚葉由来の上皮に散在する特殊な細胞種であるが、その本態については不明の点が多かった。本研究で代表者らはラットの肝蔵型脂肪酸結合蛋白(L‐FABP)への抗体が刷子細胞を
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特異的に免疫染色することを発見し、これをマ-カ-として利用し、ラット消化器系における刷子細胞についていくつかの新しい所見を見いだした。刷子細胞が高頻度に見つかったのは胃および総胆管であった。胃においては噴門部上皮に集合的に、また胃体部および幽門部の表層および胃小〓に散在性に刷子細胞が存在し、すべてLーFABP陽性であった。形態的には、すべての刷子細胞が基底部に細い細胞質突起を有し、そこには何らの分泌果粒も存在しないことが確認された。ラットの個体発生において、刷子細胞は既に生後0日の胃にLーFABP陽性を有して存在し、最初の2週間の乳飲みの時期が終了した後の生後3、4週のうちに急激にその数を増すことがわかった。総胆管の上皮においては、走査電顕の観察により形態学的に認められる刷子細胞は生後4週間でやっと出現したが、LーFABP免疫陰性であった。刷子細胞の頻度は雄性ラットでは第8週から12週にかけて、雌では約2週間遅れて第10週から14週にかけて急激に増加し、性差が見られたが、両性とも生後16週以後、全上皮細胞の約30%に達して一定となった。一方、LーFABP陽性の刷子細胞は生後8週で初めて出現し、16週以後除々に増加したが、40週の時点でも全総胆管刷子細胞の約25%ほどの陽性率であった。本研究は特異的なマ-カ-の使用により、刷子細胞の分布、形態、発生の詳細を明らかにしたのみならず、脂肪酸の吸収・代謝に関与するとされるLーFABPの刷子細胞での発現を示して、この細胞種の機能の解明に糸口を与えた。<br />The brush cell, also referred to as the tuft cell, is a rare cell type known to occur in the endoderm-derived epithelia of many mammalian species. In the present study, we found that an antibody against Liver-type Fatty Acid-Binding Protein (L-FABP) specifically immunostained the gastrointestinal brush cells of the rat, and utilized this immunoreactivity as a specific marker of the brush cell to elucidate its previously unclarified aspects.The largest populations of brush cells were found in the stomach and common bile duct. In the stomach, brush cells were present in a group in the groove of cardiac region as well as scattered singly in the surface and foveolar epithelia of the fundic and pyloric regions, with intense immunoreactivity for L-FABP. Morphologically, it was clarified that all brush cells had a thin basal cytoplasmic process without secretory granules. In the ontogeny of rats, brush cells first occurred in the new born stomach, with immunoreactivity for L-FABP, and increas ed remarkably in number within the few weeks following the end of the first 2 weeks of sackling period.In the common bile duct, The brush cells as recognized by scanning electron microscopy first appeared in the epithelium at 4 weeks after birth. They showed a remarkable increase in number between 8 and 16 weeks and finally occupied about 30 % of the total epithelial cell population of common bile duct. The initial development of brush cells in the females delayed for approximately 2 weeks from that of males. On the other hand, the L-FABP-immunoreactive brush cells first appeared only after 8 weeks postpartum. They showed a gradual increase in number after 16 weeks but reached only about 25 % of the total brush cell population by the time of 40 weeks.The present study, by virtue of the specific histochemical marker, provided new findings concerning the distribution, morphology and ontogeny of the brush cell. Also, the expression of L-FABP in the brush cell may shed light on the functional aspect of this cell type in relation to the fatty acid meTabolism.<br />研究課題/領域番号:01570006, 研究期間(年度):1989-1990<br />研究機関: 金沢大学医学部<br />出典：「消化管タフト細胞の形態,発生,動態,機能の全容: 組織化学的研究」研究成果報告書 課題番号01570006 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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水上, 勇治 ; Mizukami, Yuji
概要:
本研究ではmixed medullary-follicular carcinomaの組織発生を明らかにするために臨床病理学的,形態学的,生化学的検討を行った.結果は次の様であった.1.臨床病理学的には,本症は通常の髄様癌に比し,1).男性に
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多い(6:1 vs 1:1).2).より若年者に多い(平均年齢36歳 vs 44歳).3).予后が良好である(5年生存率100% vs 78%).などの特徴がみられ,通常の髄様癌とは異なる臨床病理学的性格を示唆するものであった.2.髄様癌,mixed medullary-follicular carcinomaおよび種々の疾患の人甲状腺組織を用い,カルシトニン,サイログロブリンmRNA発現,蛋白発現をnorthern blot法,in situ hybridization法,免疫組織化学法を用い検討した.3.Northern blot法については甲状腺組織よりのRNA抽出に不備があり,このためカルシトニン,サイログロブリンmRNAの定量的観察が出来なかった.しかしin situ hybridization法,免役組織化学法についてはほぼ一致した結果が得られた.4.In situ hybridization法,免役組織化学法ともに,mixed medullary-follicular carcinomaでは髄様癌部にカルシトニンmRNA,蛋白共に発現しており,一方濾胞癌の部分ではサイログロブリンmRNA,蛋白共に発現していた.5.しかし,mixed medullary-follicular carcinomaの腫瘍細胞において,カルシトニン,サイログロブリンmRNA,蛋白は同一細胞において同時の発現は認められなかった.6.甲状腺髄様癌,甲状腺腺腫,乳頭癌等においても腫瘍細胞にカルシトニン,サイログロブリンmRNA,蛋白レベルとも同時発現は観察されなかった.<br />We studied to clarify the histogenesis of mixed medullary-follicular carcinoma of the thyroid using methods of clinicopathology, immunohistochemistry, in situ hybridization and northern blot. The results are as follows :1). Clinicopathologically, mixed medullary-follicular carcinomas are more frequently occurs compared with usual medullary carcinoma : in male patients (6 : 1 vs 1 : 1), in younger patients (36yrs vs 44yrs) and with better prognosis (100% vs 78% in 5-year survival).2). We failed to detection of calcitonin and thyroglobulin mRNA using northern blot, probably due to error of extraction of mRNA from thyroid tissues.3). Using in situ hybridization and immunohistochemistry, mRNA and protein of calcitonin or thyroglobulin are detected in mixed medullary-follicular carcinoma.4). We initially expected that mRNA or protein of calcitonin and thyroglobulin are concomitantly express in tumor cells of mixed medullary-follicular carcinoma. However, in the present study, such a concomitant expression of calcitonin and thyroglobulin in the same tumor cell was not observed.5). The concomitant expression of calcitonin and thyroglobulin was not observed in usual medullary carcinomas and other types of thyroid cancers.We will continue intensively the research for clarification of histogenesis of medullary-follicular carcinoma of thyroid.<br />研究課題/領域番号:10670156, 研究期間(年度):1998-1999<br />出典：「甲状腺髄様癌細胞におけるTHS受容体,TPO及びサイログロブリンmRNAの発現」研究成果報告書 課題番号10670156(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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水上, 勇治 ; Mizukami, Yuji
概要:
今回の研究において私達は種々疾患の甲状腺組織を用いノーザンブロット法,in situ hybridization法および,モノクローナル抗体TSH受容体を用いた免疫組織化学的染色法を行いTSH受容体遺伝子のmRNAレベルと蛋白レベルにおける
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発現状態を検索し,種々の甲状腺疾患における甲状腺濾胞細胞でのTSH受容体発現と濾胞細胞の機能さらに甲状腺ホルモン全体におよぼす影響を検討した.A.材料.1996年から1997年にかけて金沢大学第2外科にて手術で得られた甲状腺組織を対象とした.組織は切除後直ちに凍結して-80℃に保存された.B.プローブと抗体.TSH受容体遺伝子の検索に用いたプローブはTSH receptor cDNA vectorである。免疫組織化学染色に用いた抗体はマウス抗TSH受容抗体であり,これらはParis South大学Dr.E.Milgromより供与された.C.結果1.種々の疾患の人甲状腺組織を用い、TSH受容体遺伝子のmRNA発現、蛋白質発現をnothernblot法,in situ hybridization法,免疫組織化学法用い検討した.2.これら3種の方法を用いたTSH受容体発現は各疾患別にみてほぼ一致して結果が得られた.3.バセドー病甲状腺ではmRNAレベル,蛋白レベル共に発現が高度に増加し,バセドー病甲状腺におけるTSH受容体のup-regulation機構が作動していることが推測された.4.非機能性の甲状腺腺腫,乳頭癌においてもTSH受容体はmRNAレベル,蛋白レベルで発現が増加していた.5.未分化癌のTSH受容体はmRNAレベル,蛋白レベル共に発現が認められなかった.<br />In the present study, we investigated TSH-receptor expression in hyman thyroids using immunohistochemistry, in situ hybridization and northern blot. The relationship between the TSH-receptor expression and the thyroid function were examined.A.Materials and MethoedsThe surgically resected thyroid tissues of various thyroid diseases were used in this study. The thyroid specimens were immediately frozed at -80C and stored. The TSH-receptor cDNA vector and the anti-human mouse monoclomnal antibody against TSH-receptor protein were used. These were kindly supplied by Dr.E.Milgrom (paris South University, France).B.ResultsThe obtained results were as follows :1. The immunohistochemical, in situ hybridization and northern blot study showed the same results in the expression of TSH-receptor in human thyroids of each case. examined.2. In Graves' thyroids, the elevated TSH-receotor expression was observed in both of protein level and mRNA level. This finding supported the theory that the up-regulation mechanism of TSH-receptor is one of the major causes of Graves' hyperthyroidism.3. In the thyroid adenomas and the carcinomas which are functionally inactive, the elevated TSH-receptor expression was observed in the protein level and mRNA level.4. In the undifferentiated thyroid carcinomas, The TSH-receptor expression was not detected in the protein level and mRNA level.<br />研究課題/領域番号:08670196, 研究期間(年度):1996-1997<br />出典：「人TSH受容体発現のmRNAおよび蛋白レベルでの形態学的ならびに生化学的研究」研究成果報告書 課題番号08670196(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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水上, 勇治 ; Mizukami, Yuji
概要:
甲状腺濾胞細胞におけるTSH受容体は、甲状腺濾胞細胞の機能と増殖をコントロールする最も重要な膜受容体である。最近慢性甲状腺炎、グレブス病患者において患者血中にTSH受容体に対する自己抗体が存在することが知られ、これにはblocking ty
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peとstimulating typeがあり、共に患者の甲状腺機能に深く関与している。また甲状腺癌においてもTSH受容体が存在し、癌の増殖、進展に深く関与していることが明らかとされている。しかしこのTSH受容体の分子構造や性状については十分に解明されておらず、また形態学的にも、TSH受容体の濾胞細胞での存在部位、種々の甲状腺疾患におけるTSH受容体の量的及び局在の変化については、現在まで全く明らかとされていなかった。本研究では、フランス国立内分泌研究所Milgrom教授より供与された、この人TSH受容体β-subunit蛋白に対するモノクロナール抗体を用い、甲状腺組織におけるTSH受容体の局在、分布に関する免疫組織化学的検討を行ってきた。その結果、TSH受容体は甲状腺濾胞細胞の基底側細胞膜に存在し、その蛋白量は甲状腺腺腫、癌で正常甲状腺に比し増加し、さらにGraves病甲状腺では極めて増加していることを明らかとした。このことは腺腫、癌でTSH受容体が保たれていること、又グレブス病甲状腺ではTSH受容体がup-regulateされ、これがGraves病における甲状腺機能亢進の病因の一つとなっている可能性を示唆するものであった(Mizukami Y.et al.J Clin Endocrinol Metab.79:616,1994)。さらに私達はTSH受容体の発現を蛋白レベルのみならず、さらにmessenger RNAレベルでも検討し、免疫組織化学的に得られた結果をさらに検証すべきと考え、現在western blotting法およびin situ hybridization法を用いて検討中である。<br />The TSH-receptor plays a key role in the control of thyroid function and proliferation. To demonstrate this receptor in normal and diseased human thyroid tissues, we performed an immunohistochemical analysis using a monoclonal antibody (T3-356) against recombinant human TSH receptor protein, which recognizes an epitope within the fragment in position 604-764 of human TSH-receptor (C-terminal region) .In normal human thyroid tissues, a positive staining was observed exclusively along the basal cell surface of the flattened follicular cells. In the tissues from adenomatous nodules, adenomas and papillary carcinomas, a positive staining was also found along basal cell surface of the follicular cells, and in addition, a considerable cytoplasmic staining was also observed. Apical and lateral cell surface of the follicular cells showed no staining. The staining intensity was more intense in the papillary carcinomas and follicular adenomas, and it was less intense in the oxyphilic cell adenom as and adenomatous nodules compared with the normal thyroid tissues. The foci of squamous cell metaplasia of papillary carcinomas, anaplastic carcinoma and medullary carcinoma did not show a positive staining. These findings indicate that TSH-receptor is preserved essentially in the basal cell surface of the thyroid follicular cells in neoplastic conditionsThree cases of Graves' disease had been preoperatively treated with anti-thyroid drugs, but were still hyperthyroid at surgery. The positive staining was also observed along the basal cell surface of the follicular cells from Graves' thyroids. The staining intensity was significantly increased in the Graves' thyroids compared with the normal thyroids. The most intense staining was noted in the foci of papillary projection of the columnar follicular cells of the Graves' thyroids. This immunohistochemical finding suggested that the number of TSH-receptors was increased in Graves' thyroids and that a down-regulatory mechanism of TSH-receptor may not be present in Graves' thyroids despite of the continuous stimulation of the thyroid follicular cells by the presence of stimulatory-type autoantibodies against TSH-receptor. Such findings may explain how stimulatory-type autoantibodies are able to act as a stimulator and maintain increased thyroid hormone production in Graves' disease.Further investigation using western blotting and in situ hybridization for quantitative analysis of TSH-receptor protein is performed.<br />研究課題/領域番号:05670169, 研究期間(年度):1993-1994<br />出典：「人TSH受容体モノクロナール抗体を用いたTSH受容体の形態学的証明」研究成果報告書 課題番号05670169 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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若山, 友彦 ; Wakayama, Tomohiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />精巣に発現する免疫グロブリンスーパーファミリー分子は、昨年解析したMC31/CE9の他、neural cell adhesion molecule(NCAM)が報告されているのみである。そこで、NCA
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Mの免疫グロブリン様構造のアミノ酸配列を利用して、この部分に対応する核酸の塩基配列でマウスのESTデータベースをスクリーニングして相同なアミノ酸配列をもつ新規遺伝子を探索した。この方法では蛋白質をコードする核酸の全塩基配列を決定できなかったので、マウス精巣よりmRNAを抽出して作製したcDNAライブラリーをスクリーニングして全塩基配列を決定した。データベースを参照したところ得られた遺伝子は新規の免疫グロブリンスーパーファミリー遺伝子であることがわかった。また、そのアミノ酸構造の解析から、細胞膜に局在することが推測され、細胞外領域に3個の免疫グロブリン様構造をもち細胞膜を1回貫通し細胞内領域をもつことが分かった。ノーザンハイブリダイゼーション法により精巣に発現するmRNAの大きさと発現量を解析したところ、2.1kと4.5kベースの2種類のmRNAが存在することが分かった。また、in situハイブリダイゼーション法によりこのmRNAを発現する細胞をマウス精巣において同定したところ、精祖細胞から早期の精母細胞にmRNAが強く発現することが分かった。そこで、この新規免疫グロブリンスーパーファミリー遺伝子の名称をspermatogenic immunoglobulin superfamily(SgIGSF)と命名した。さらに、精巣以外の器官・組織におけるSgIGSFのmRNAの発現を解析したところ、大脳・肝臓・腎臓・精巣上体においてもmRNAが発現していることが分かったが、大脳と精巣上体では4.5kベースのmRNAのみが発現していた。また、心臓ではSgIGSFのmRNAは発現していなかった。<br />研究課題/領域番号:11770010, 研究期間 (年度):1999 – 2000<br />出典：「精子鞭毛蛋白質の遺伝子発現、機能解析と新規免疫グロブリンスーパーファミリーの探索」研究成果報告書 課題番号11770010（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11770010/ ）を加工して作成
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八田, 尚人 ; Hatta, Naoto
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />前年度研究で、黒色腫患者の領域リンパ節には、従来の病理組織学では検出が不可能な潜在性の黒色腫細胞が高頻度に存在すること、その検出にはHMB45免疫染色およびチロジナーゼmRNAのRT-PCR法が有用で
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あることを示した。そこで本年度研究では、当科で予防的または治療的な鼠径リンパ節廓清を施行した13例から摘出された全リンパ節155個をHE染色およびHMB45免疫染色で、35個をチロジナーゼのRT-PCR法で検索して、個々の症例の領域リンパ節内における組織学的転移および潜在性微小転移分布を検討した。その結果、5例は組織学的に転移陰性であり、うち3例は滞在性転移も陰性であったが、1例では1個のリンパ節に、残りの1例では複数のリンパ節に滞在性転移が検出された。一方、組織学的転移陽性の8例における滞在性転移は、3例で陰性、1例で1個のリンパ節にのみ陽性、残りの4例では複数のリンパ節に陽性であった。術後の再発を認めた2例はいずれも複数のリンパ節に潜在性の微小転移を有する組織学的転移陽性例であった。以上の成績から、黒色腫患者の領域リンパ節における潜在性微小転移の分布様式は組織学的転移の有無にかかわらず多様であることが示された。今後はこれらの潜在性微小転移の存在および分布と患者の予後との関係とを検討してゆく必要がある。<br />研究課題/領域番号:09770615, 研究期間(年度):1997 – 1998<br />出典：「皮膚悪性黒色腫の微小転移検出のための遺伝子診断に関する研究」研究成果報告書 課題番号09770615（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-09770615/)を加工して作成
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論文
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若山, 友彦 ; Wakayama, Tomohiko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />精子発生は、内分泌など様々な因子によって調節される複雑な過程であるが、生殖細胞とセルトリ細胞の細胞膜を介する相互作用も重要な調節機構であると考えられる。しかしながら、この相互作用に関与する分子について
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はまだ十分にわかっていない。そこで申請者は生殖細胞とセルトリ細胞に発現する接着分子に着目し、マウス精巣のcDNAライブラリーより免疫グロブリンスーパーファミリーに属する新規遺伝子をクローニングした。この分子は細胞膜を一回貫通する膜蛋白質で、細胞外に3つの免疫グロブリン様ドメインをもつ。精巣において、mRNAは生殖細胞のみに発現し、主として精祖細胞から合糸期の精母細胞に局在したことからSpermatogenic Immunoglobulin Superfamily (SgIGSF)と命名した。次に、SgIGSFに対する特異的抗体を作製し、光学および電子顕微鏡レベルの免疫組織化学を行ったところSgIGSFは中間型精祖細胞から厚糸期早期の精母細胞とステップ7以降の精子細胞の細胞膜に局在することがわかった。生殖細胞の細胞膜に発現するSgIGSFの機能を解析するため、精巣の蛋白抽出物から抗SgIGSF抗体と反応する分子を免疫沈降法により分離し、初代培養セルトリ細胞と反応させたところ、免疫沈降産物は培養セルトリ細胞の細胞膜と結合することがわかった。また、この時SgIGSFは生殖細胞同士の接着部位に強く発現することが観察されたので、生殖細胞同士のホモフィリックな結合に関与することが示唆された。さらに、COS-7細胞にSgIGSFを遺伝子導入してSgIGSFとタグ蛋白質との融合蛋白質を産生させた。この融合蛋白質を含む蛋白質抽出物を培養セルトリ細胞と反応させ、タグ蛋白質に対する抗体で検出すると免疫沈降産物と同様にセルトリ細胞の細胞膜と結合した。以上の結果から、生殖細胞に発現するSgIGSFはセルトリ細胞の細胞膜上に存在する分子とヘテロフィリックな結合をする接着分子としても機能することが示唆された。<br />研究課題/領域番号:13770005, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「新規接着分子の精子発生における機能解析およびそれと相互作用する分子の探索」研究成果報告書 課題番号13770005（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13770005/）を加工して作成
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荻野, 景規 ; Ogino, Keiki
概要:
金沢大学医学系研究科<br />我々は、ラット心臓中にペルオキシダーゼ依存性チロシンニトロ化を発生させる酵素又は蛋白質の存在を、生化学的及び免疫組織学的に検討した。チロシンニトロ化の関与する蛋白質は、可溶性分画で、pH6.0で最大の活性を示
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した。ヒドキシアパタイト、イオン交換クロマトグラフィー等による精製により、ヘモグロビンおよびミオグロビンが関与していることが判明した。その他の蛋白質の存在も認められたが、同定にまで至らなかった。モルカット膜を用いた検討により、ミオグロビンやチトクロームcは、この目的蛋白質に関係ないことが判明した。更に、凍結切片を用い、過酸化水素、亜硝酸イオン下で反応させると、ニトロチロシン抗体に反応する染色局在を、心筋細胞に認めた。下腿横紋筋では、このような染色が認められないことより、ミオグロビンではないことが判明した。さらに、虚血-再還流により作製した心筋梗塞の凍結切片を用いチロシンニトロ化に関与する酵素の存在を検討すると、冠動脈に集積する好中球由来のペルオキシダーゼが関与することが判明した。しかしながら、固定標本及び未処理凍結切片では、梗塞部の染色局在を認めるが、冠動脈での染色は認められなかった。以上より、ヘモグロビン、ミオグロビン、チトクロームC以外にチトクロームCの分解物であるミクロペルオキシダーゼも考えられるが、分子量から否定的であり、今後、高分子量のタンパクの検討が必要である。<br />We investigated whether some enzymes or proteins contribute to peroxidase-dependent tyrosine nitration are existed in the heart and what biochemical characteristics are contained in the peroxidases. Proteins contribute to tyrosine nitration are demonstrated in soluble fractions of rat's heart and showed a maximal tyrosine nitration capacity in pH 6.0 and were determined as hemoglobin and myoglobin. When cryosections of rat's heart were incubated in the presence of low concentrations of N02- and H202, immunohistochemical localization for nitrotyrosine was observed in a granular pattern in the myocytes. Moreover, we investigated the existence of peroxidase proteins contribute in tyrosine nitration in an ischemic heart or infracted lesions of the heart after isechemia reperfusion. Peroxidase-dependent tyrosine nitration capacity was observed in the coronary artery and determined as myeloperoxidase from neutrophils. However, immunostaining localization for nitrotyrosine was observed in infarcted lesions and not in the coronary artery of fixed heart sections or cryosections of the heart. Therefore, after removal of hemoglobin and myoblobin, although it is speculated that microperoxidases from the decomposition of cytochrome c may contribute to the tyrosine nitration of myocytes, it is not likely to consider it because of molecular weight of contributed proteins. In future, high molecular weight proteins should be investigated.<br />研究課題/領域番号:14370120, 研究期間(年度):2002 – 2004<br />出典：「二酸化窒素様活性窒素種の心血管系組織からの発生機序とその制御に関する研究」研究成果報告書 課題番号14370120（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-14370120/143701202004kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
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