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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
本研究では, 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における胆管消失に胆管細胞老化が関与することが明らかとなった. 人体材料を用いた検討では, PBCの傷害肝内小型胆管では高率に細胞老化マ-カ- : SA-ss-gal, p16^(INK4a), p
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21^(WAF1/Cip)の発現, テロメア長短縮を認めた. さらに酸化ストレス, 炎症性サイトカインにより培養胆管細胞に細胞老化が誘導され, その分子機構にはp16^<INK4a> 発現抑制因子bmi1発現低下、ATM /p53/p21経路経路が関与することが明らかとなった.<br />研究課題/領域番号:18590325, 研究期間(年度):2006–2008<br />出典：「原発性胆汁性肝硬変における胆管消失発生の分子機構:胆管細胞老化の関与を中心に」研究成果報告書 課題番号18590325（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18590325/18590325seika/)を加工して作成
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
肝内胆管消失症候群における胆管再生・修復機構を解析する目的で、原発性胆汁性肝硬変(PBC)を含む肝内胆管消失症候群45例と対照疾患肝43例,正常肝22例の人体材料を用いて免疫組織化学的に、肝内胆管上皮における粘膜再生因子TFF1〜3とTFF
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2受容体候補分子DMBT1,肝細胞増殖因子(HGF)関連因子(HGFA,HAI-1,cMET)の発現と胆管細胞老化について検討した。肝内胆管系では胆管レベルと胆管障害に応じた特徴的なTFF1〜3,DMBT1発現がみちれ,大型胆管では主にTFF1,3/DMBT1が,小型胆管では主にTFF2/DMBT1が粘膜防御に働くことが示唆された。特にPBCでは胆管障害部を中心にTFF2とDMBT1発現の亢進が見られた。HGF関連分子では、PBCの胆管障害部に特徴的にHAI-1発現亢進が見られた。さらに組織化学的検討と細胞老化関連p21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>,p16^<INK4a>抑制因子Bmi1発現の検討から、移植後慢性拒絶肝の肝内胆管とPBCの肝内小型胆管障害部には高率にp21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>の発現亢進を伴う胆管細胞の老化がみられることが明らかとなった。RT-PCR法を用いた肝組織中mRNA発現の検討の結果も蛋白発現の検討結果とほぼ一致した。 マウス培養胆管細胞を用いた検討では、TNF-αなどのサイトカイン添加や酸化ストレスによりTFF1〜3とDMBT1,HGF関連因子HAI-1の発現亢進が見られた。また、酸化ストレスは培養マウス胆管細胞に細胞老化を誘導すること、この時、p16^<INK4a>抑制因子Bmi1発現低下と細胞老化関連p21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>の発現亢進が見られることが明らかとなった。<br />The impaired regeneration of biliary mucosa may be related to the pathogenesis of bile duct loss in vanishing bile duct syndrome. We examined immunohistochemically the expression of trefoil factor family (TFF)-1,2,3, a putative receptor for TFF2:DMBT1, hepatocytes growth factor (HGF) related factors (HGFA,HAI-1,cMET) and the involvement of cellular senescence in intrahepatic bile ducts in the livers taken form the patients with vanishing bile duct syndrome (n=45) including primary biliary cirrhosis (PBC) and control livers (n=65). In intrahepatic biliary system, the site-characteristic distribution of TFF1-3 was seen and TFF1, 3 and TFF2 play a role in the mucosal repair in large and small intrahepatic bile ducts, respectively. The expression of TFF2, DMBT1 and HAI-1 was increased in the damaged bile ducts in PBC. Furthermore, the biliary epithelial cells showed the features for cellular senescence such as the increased expression of p16^<INK4a> and p21^<WAF1/Cip> in the damaged bile ducts in PBC and in the livers of chronic allograft rejection. The decreased expression of bmi1, a represser of p16^<INK4a> was involved in the cellular senescence of biliary epithelial cells. The mRNA expression of these factors was in accord with the protein expression detected by immunohistochemistry. The oxidative stress and several cytokines such as TNF-alpha increased the expression of TFFs and HAI-1 in cultured mouse biliary epithelial cells. In addition, oxidative stress decreased the expression of bmi1, increased the expression of p16^<INK4a> and p21^<WAF1/Cip> and induced cellular senescence in cultured mouse biliary epithelial cells. Taken together, TFF-1,2,3 and HGF related factors were involved in the mucosal repair system in the intrahepatic biliary system as well as in the gastrointestinal tracts. The cellular senescence of biliary epithelial cells may be a main cause for the impaired regeneration and following bile duct loss in vanishing bile duct syndrome.<br />研究課題/領域番号:15590297, 研究期間(年度):2003–2005<br />出典：「肝内胆管消失症候群における胆管再生・修復不全の分子機構の解析」研究成果報告書 課題番号15590297 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />1.正常肝内胆管系におけるアポムチンの発現分布正常肝(組織学的)35例を用いて、免疫細織学的に肝内大型、隔壁、小葉間胆管および細胆管でのアポムチンサブタイプの蛋白レベルの発現を検討した。結果として、肝
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内大型胆管ではMUC3アポムチンが、隔壁、小葉間胆管および細胆管ではMUC6アポムチンが生理学的に分布する事がわかった。また、In situ hybridization法を用いたアポムチンmRNAの検討では、MUC3、MUC6の蛋白レベルと一致した発現とMUC1mRNAの肝内大型・隔壁胆管での発現を認めた。2.慢性肝疾患の増生細胆管におけるアポムチンの発現の変動ウイルス性慢性肝炎47例と原発性胆汁性肝硬変(PBC)28例で、アポムチンサブタイプの蛋白とmRNAレベルの発現を検討した。結果として、ウイルス性慢性肝炎では小型胆管や細胆管におけるMUC6アポムチン発現は蛋白、mRNAともに増加し、その程度は肝炎の活動性に比例していた。一方、PBCでは小型胆管での発現は増加するものの細胆管での発現は軽度で、両疾患の増生細胆管に質的な差異があることが示唆された。3.末梢型肝内胆管癌、肝硬変合併肝内胆管癌、混合型昆肝癌におけるアポムチンの発現小型胆管が発生母地と考えられるこれらの癌について、それぞれ10例,4例,16例でアポムチンサブタイプの蛋白とmRNAレベルの発現を検討した。結果として、肝硬変合併肝内胆管癌と混合型肝癌は共通して高率のMUC1とMUC6アポムチン発現を示していた。以上の結果より、肝硬変合併肝内胆管癌と混合型肝癌はMUC6アポムチン発現が明瞭な増生細胆管より発生する可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:09770116, 研究期間(年度):1997 – 1998<br />出典：「増生細胆管でのアポムチンサブタイプの発現とその意義：増生細胆管は肝ステムセルか？」研究成果報告書 課題番号09770116（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-09770116/)を加工して作成
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