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向, 宗徳
概要:
[原著 / Originals] 平成24年1月18日受付, 平成24年3月15日受理.
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佐々木, 素子 ; 宮腰, 菜沙美 ; 佐藤, 保則 ; 中沼, 安二
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佐々木, 素子 ; 宮腰, 菜沙美 ; 佐藤, 保則 ; 中沼, 安二
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原田, 憲一 ; Harada, Kenichi
概要:
原発性胆汁性肝硬変(PBC)は胆管細胞アポトーシスによる胆管消失を特徴とする自己免疫疾患で、病因として細菌感染症の関与が想定されている。我々はヒト培養胆管細胞を樹立し、アポトーシスの分子基盤および自然免疫の関与について解析した。その結果、胆
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管細胞はToll様受容体(TLR)のうち、少なくともTLR1〜TLR6を有していた。また、主要な細菌性のpathogen-associated molecularpatterns(PAMPs)であるリポポリサッカライド(LPS)刺激では有意な細胞死は誘導されなかったが、蛋白合成抑制状熊の胆管細胞では細菌性PAMPsが直接アポトーシスを誘導しうることが示された。さらに細菌性PAMPsに対する抗アポトーシス効果の一つとしてNF一κB依存性のHIAP-1発現亢進が重要であることが示唆された。一方、ウイルス関連のPAMPs(合成2本鎖RNA(Poly I:C))刺激では、転写因子であるNF-κBやinterferon regulatory factor-3(IRF-3)の活性化と共に、アポトーシス誘導分子であるTRAILの発現亢進と胆管細胞アポトーシス誘導が見られた。さらに、TLR4などを介した細菌性PAMPsに対する自然免疫応答は、持続的な刺激にてトレランスが誘導されたが、Poly I:Cに対するトレランスは誘導されず、2本鎖RNAが存在する限り自然免疫応答が持続した。以上の結果より、胆管細胞は自然免疫応答にてアポトーシスによる自らの細胞死を誘導することができ、微生物(特に2本鎖RNAウイルス)の関与が想定されている胆管消失疾患の病態形成に直接関与していることが示唆された。<br />Biliary epithelial cells possess the essential components of the innate immune system consisting of Toll-like receptors (TLRs) which recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) such as lipopolysaccharide (LPS). LPS is known to cause cell injury including apoptosis. We established human intrahepatic biliary epithelial cells (HIBECs) and examined the PAMPs-induced apoptosis in HIBECs. The distinct induction of apoptosis was not found by the treatment with any bacterial PAMPs, but in the condition of an inhibition of NF-KB-dependent protein synthesis, HIBECs undergo apoptosis by PAMPs in the manner of caspase-dependence. In contrast, stimulation with polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C), a synthetic analog of viral dsRNA) induced the activation of transcription factors (NF-KB and interferon regulatory factor 3) and the production of interferon-β1 (IFN-β1) as potent antiviral responses in HIBECs. Moreover, poly(I:C) up-regulated the expression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and both poly(I:C) and TRAIL reduced the viability of cultured human HIBECs by enhancing apoptosis. In conclusion, bacterial and viral PAMPs could induce the apoptosis in human biliary epithelial cells as a result of the biliary innate immune response, supporting the notion that biliary innate immunity is directly associated with the pathogenesis of cholangiopathies in biliary diseases such as primary biliary cirrhosis.<br />研究課題/領域番号:18590326, 研究期間(年度):2006–2007<br />出典：「原発性胆汁性肝硬変の胆管細胞アポトーシスにおける自然免疫の関与」研究成果報告書 課題番号18590326 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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中沼, 安二 ; Nakanuma, Yasuni
概要:
胆管系疾患の病態形成における自然免疫の関与を、人体材料およびヒト培養胆管細胞を用い、以下の結果を得た。 (1)胆管系自然免疫トレランスの解析:胆管細胞はTLRを発現し、細菌菌体成分などのPAMPs刺激に対して自然免疫応答を示すが、生理的状態
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では常在菌体成分に対するトレランスが胆道系ホメオスターシスの維持に重要である。培養胆管細胞を用いた検討にて、TLR4リガンドであるLPSの2段階刺激でエンドトキシントレランスが誘導されることを明らかにし、更にTLR細胞内シグナルの負の制御因子であるIRAK-Mがトレランス誘導に関与していることも明らかにした。 (2)胆道閉鎖症におけるレオウイルス科ウイルスの関与:胆道閉鎖症の原因として二本鎖RNAウイルスであるレオウイルス科ウイルスの感染が推測されている。胆管細胞は二本鎖RNAの認識受容体であるTLR3を発現し、リガンド刺激にてNF-κB活性化およびIFN-β1産生の誘導とアポトーシス誘導分子であるTRAILの発現亢進がみられた。また胆道閉鎖症の肝外胆管ではTLR3とTRAILを発現し、またNF-κBの活性化が証明された。ウイルス感染が胆道閉鎖症の胆管消失に直接関与していることが示唆された。 (3)胆道系自然免疫と胆管細胞アポトーシスの解析:原発性胆汁性肝硬変(PBC)は胆管細胞アポトーシスによる胆管消失を特徴とする自己免疫疾患で、病因として細菌感染症の関与が想定されている。胆管細胞アポトーシスの分子基盤および自然免疫の関与について解析した結果、胆管細胞は蛋白合成抑制状態ではPAMPs刺激にて直接アポトーシスが誘導されることを示し、さらにPAMPsに対する抗アポトーシス効果の一つとしてNF-κB依存性のHIAP-1発現亢進が重要であることを示した。<br />We demonstrated the participation of innate immunity in the pathophysiology of biliary tract by using human materials of hepatobiliary tissues and cultured human biliary epithleial cells. The following three data were obtained. (1) Biliary epithelial cells expressed Toll-like receptor (TLR), and they responded to pathogen associated molecular patterns (PAMPs) as a physiological response of innate immunity. This reaction seemed to be involved physiologically in biliary homeostasis against bacterial components contained in bile. By cultural study, it was found that endotoxin tolerance of TLF4 was induced by two step processes, and that IRAK-M is also involved in this process by a negative regulator. (2) It is reported that biliary atresia could be caused by infection of double strand RNA virus. It was found in this study that biliary epithelial cells express TLR3 reacting with double strand RNA, and NF-B and IFN-β is incuded in these cells by exposing to the ligands of TLR3. In addition, TRAIL, a proapoptotic molecule was also induced in this process. In the affected bile ducts of biliary atresia, TLR3 and TRAIL were expressed in biliary epithelial cells. These findings suggested that virus, particularly double strand RNA virus was likely involved in the pathogenesis of biliary atresia, particularly the apoptotic loss of infected biliary epithelial cells. (3) Primary biliary cirrhosis is an autoimmune liver disease and biliary epithelial cells underwent apoptosis, probably resulting from bacterial infection. By examing the apoptotic mechanisms of biliary epithelial cells and innate immunity, it was found that biliary epithelial cells under protein-recessive state, underwent apoptosis by PAMPs stimulation, and HIAP-1 overexpression was important in antiapoptotic effect of biliary epithelial cells due to PAMPs. These studies showed that innate immunity, especially TLR, is involved in the pathophysiology of the biliary tree.<br />研究課題/領域番号:15390114, 研究期間(年度):2003–2006<br />出典：「胆管粘膜でのToll-like receptorの発現とその制御異常」研究成果報告書 課題番号15390114 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
肝内胆管消失症候群における胆管再生・修復機構を解析する目的で、原発性胆汁性肝硬変(PBC)を含む肝内胆管消失症候群45例と対照疾患肝43例,正常肝22例の人体材料を用いて免疫組織化学的に、肝内胆管上皮における粘膜再生因子TFF1〜3とTFF
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2受容体候補分子DMBT1,肝細胞増殖因子(HGF)関連因子(HGFA,HAI-1,cMET)の発現と胆管細胞老化について検討した。肝内胆管系では胆管レベルと胆管障害に応じた特徴的なTFF1〜3,DMBT1発現がみちれ,大型胆管では主にTFF1,3/DMBT1が,小型胆管では主にTFF2/DMBT1が粘膜防御に働くことが示唆された。特にPBCでは胆管障害部を中心にTFF2とDMBT1発現の亢進が見られた。HGF関連分子では、PBCの胆管障害部に特徴的にHAI-1発現亢進が見られた。さらに組織化学的検討と細胞老化関連p21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>,p16^<INK4a>抑制因子Bmi1発現の検討から、移植後慢性拒絶肝の肝内胆管とPBCの肝内小型胆管障害部には高率にp21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>の発現亢進を伴う胆管細胞の老化がみられることが明らかとなった。RT-PCR法を用いた肝組織中mRNA発現の検討の結果も蛋白発現の検討結果とほぼ一致した。 マウス培養胆管細胞を用いた検討では、TNF-αなどのサイトカイン添加や酸化ストレスによりTFF1〜3とDMBT1,HGF関連因子HAI-1の発現亢進が見られた。また、酸化ストレスは培養マウス胆管細胞に細胞老化を誘導すること、この時、p16^<INK4a>抑制因子Bmi1発現低下と細胞老化関連p21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>の発現亢進が見られることが明らかとなった。<br />The impaired regeneration of biliary mucosa may be related to the pathogenesis of bile duct loss in vanishing bile duct syndrome. We examined immunohistochemically the expression of trefoil factor family (TFF)-1,2,3, a putative receptor for TFF2:DMBT1, hepatocytes growth factor (HGF) related factors (HGFA,HAI-1,cMET) and the involvement of cellular senescence in intrahepatic bile ducts in the livers taken form the patients with vanishing bile duct syndrome (n=45) including primary biliary cirrhosis (PBC) and control livers (n=65). In intrahepatic biliary system, the site-characteristic distribution of TFF1-3 was seen and TFF1, 3 and TFF2 play a role in the mucosal repair in large and small intrahepatic bile ducts, respectively. The expression of TFF2, DMBT1 and HAI-1 was increased in the damaged bile ducts in PBC. Furthermore, the biliary epithelial cells showed the features for cellular senescence such as the increased expression of p16^<INK4a> and p21^<WAF1/Cip> in the damaged bile ducts in PBC and in the livers of chronic allograft rejection. The decreased expression of bmi1, a represser of p16^<INK4a> was involved in the cellular senescence of biliary epithelial cells. The mRNA expression of these factors was in accord with the protein expression detected by immunohistochemistry. The oxidative stress and several cytokines such as TNF-alpha increased the expression of TFFs and HAI-1 in cultured mouse biliary epithelial cells. In addition, oxidative stress decreased the expression of bmi1, increased the expression of p16^<INK4a> and p21^<WAF1/Cip> and induced cellular senescence in cultured mouse biliary epithelial cells. Taken together, TFF-1,2,3 and HGF related factors were involved in the mucosal repair system in the intrahepatic biliary system as well as in the gastrointestinal tracts. The cellular senescence of biliary epithelial cells may be a main cause for the impaired regeneration and following bile duct loss in vanishing bile duct syndrome.<br />研究課題/領域番号:15590297, 研究期間(年度):2003–2005<br />出典：「肝内胆管消失症候群における胆管再生・修復不全の分子機構の解析」研究成果報告書 課題番号15590297 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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