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長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
福井大学 / 金沢大学附属病院<br />IFN-γ、IL-4、IL-17Aの各欠損マウスに、ブレオマイシン連日皮内投与による強皮症モデルを誘導した。 このうち、IL-17A欠損マウスだけが有意に皮膚硬化が軽減した。IL-17Aの欠損により
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、白血球の皮膚浸潤やTGF-β や CTGFの発現が抑制された。ブレオマイシンの注射は、Th17細胞の分化を誘導し、皮膚におけるIL-17A発現を増強させた。皮膚の培養線維芽細胞は、IL-17Aの添加によりTGF-β、CTGF、コラーゲンの産生を増加させた。IL-17Aが、TGF-βやCTGFの発現を促進することにより、強皮症の線維化に関与している可能性が示唆された。<br />To compare the roles of Th1, Th2, and Th17 cytokines, we applied bleomycin-induced scleroderma model to mice deficient for interferon (IFN)-γ, interleukin (IL) -4, and IL-17A. The loss of IL-17A significantly attenuated bleomycin-induced skin fibrosis, whereas deficiency of IFN-γ or IL-4 did not. The leukocyte infiltration and mRNA expression levels of TGF-β and CTGF in the bleomycin-injected skin were significantly reduced in IL-17A-deficient mice. Bleomycin injection stimulated the differentiation of naive T cells into Th17 cells and increased IL-17 expression in the skin. Cell lines of skin fibroblasts expressed increased TGF-β, CTGF, and collagen by the addition of IL-17A. IL-17A, a representative Th17 cytokine, plays a dominant role during the development of skin fibrosis. That is, bleomycin injection induces IL-17A production and increased IL-17A likely stimulates collagen production from fibroblasts probably via cytokine production such as TGF-β and CTGF in mice.<br />研究課題/領域番号:24591644, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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松下, 貴史 ; Matsushita, Takashi
概要:
CD19欠損B10.D2マウスの骨髄および脾臓を放射線照射されたBALB/Cマウスに移入(ドナーが制御性B細胞を欠損)した結果は、コントロール群に較べより軽症のSclerodermatous GVHDを発症した。一方、B10.D2マウスの骨
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髄および脾臓を放射線照射されたCD19欠損BALB/Cマウスに移入(レシピエントが制御性B細胞を欠損)した結果は、コントロール群に較べより重症のSclerodermatous GVHDを発症した。これは、Sclerodermatous GVHDの過程において制御性B細胞が重要な役割を有し、ドノーとレシピエントで働きが違うことが示唆される。特に、制御性B細胞はホストの抑制作用において重要な役割を有していることが示唆された。<br />CD19 knockout mouse lack regulatory B cell. Therefore, this mouse is good tool for investigating regulatory B cell. We transferred CD19 knockout B10. D2 bone marrow into Balb/c recipient mice. These mice developed mild sclerodermatous GVHD comparing wildtype mice. While CD19 knockout Balb/c recipient mice which were transferred B10. D2 bone marrow were developed more severe sclerodermatous GVHD than that of wild type mice. These results indicate regulatory B cell is more critical for recipient immune response.<br />研究課題/領域番号:22890073, 研究期間(年度):2010
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中條, 園子 ; Chujo, Sonoko
概要:
ブレオマイシン誘発性強皮症マウスおよびTSK/+マウスにおける抗CTGF抗体の治療効果を検討した。抗CTGF抗体をブレオマイシンと同時に投与した群、ブレオマイシンにより線維化を誘導した後に投与した群、TSK/+マウスに投与した群では、コント
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ロール群に比べ有意に線維化の減少を認めた。以上より、抗CTGF抗体は皮膚線維化を抑制する効果があることが示され、CTGFを直接誘導するのでない動物モデルにおいてもその効果をもたらすことが示唆された。<br />We investigated antifibrotic effect of antibody to connective tissue growth factor (CTGF) in an animal model of skin fibrosis. Anti-CTGF antibody reduced skin fibrosis in a bleomycin-induced scleroderma mouse model and a tight skin mouse. It suggested that anti-CTGF antibody is capable of blocking the development of skin fibrosis in an animal model not induced by exogenous application of growth factors.<br />研究課題/領域番号:24890076, 研究期間(年度):2012
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長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
全身性強皮症は、皮膚や内臓臓器の線維化を特徴とする膠原病であるが、皮膚の線維化に著効する薬剤はみられない。これまでに我々は、強皮症の病態において、B細胞が重要な役割を果たしている可能性について発表してきた。今回、強皮症の遺伝的なモデルである
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tight skin mouse(TSKマウス)に、B細胞を除去可能な抗CD20抗体を新生仔期より皮下注射投与した場合には、骨髄や末梢のB細胞が長期に消失し、皮膚硬化の進行が43%まで抑制された。また、TSKマウスにみられる自己抗体の産生もみられなくなった。一方で、一旦皮膚硬化や自己抗体産生が完成した大人のマウスでは十分な効果がみられなかった。B細胞除去療法がTSKマウスの皮膚硬化を抑制した機序として検討結果から想定されるのは、TSKマウスにみられるB細胞の機能異常がB細胞除去により消失し、これにより皮膚に浸潤するT細胞やマクロファージからのサイトカイン産生が野生型レベルに是正されたためと考えられた。以上の結果から、TSKマウスの皮膚硬化の出現には何らかのB細胞機能異常が関与していると考えられ、抗CD20抗体治療は皮膚のサイトカインの発現を制御することにより、皮膚硬化の進行を抑制することが明らかとなった。また、抗CD20抗体は自己抗体を産生する形質細胞へのB細胞の分化を抑制することにより、TSKマウスにみられる自己免疫異常を抑制することも明らかとなった。以上の結果は、ヒトの全身性強皮症においても発症早期の抗CD20抗体治療が有効である可能性を示唆しており、本研究の成果は実際の臨床応用にも役立つものと思われた。<br />Systemic sclerosis (scleroderma) is an autoimmune disease characterized by excessive extracellular matrix deposition in the skin. Although autoantibody production correlates with skin sclerosis, a direct role for B lymphocytes in disease development or progression has remained controversial. To address this issue, skin sclerosis and autoimmunity was assessed in tight-skin mice, a genetic model of human systemic sclerosis, following circulating and tissue B cell depletion using an anti-mouse CD20 mAb before and after disease development. CD20 mAb treatment (10-20 rig) depleted the majority (85-99%) of circulating and tissue B cells in newborn and adult tight-skin mice. Dose-dependent B cell depletion in newborn tight-skin mice significantly suppressed (-43%) the development of skin fibrosis and hypergammaglobulinemia, and abrogated rheumatoid factor and autoantibody production. B cell depletion in young tight-skin mice also restored a more normal balance between Th1 and Th2 cytokine mRNA expression in the skin and spleen. By contrast, effective B cell depletion did not affect skin fibrosis, hypergammaglobulinemia, rheumatoid factor and autoantibody levels in adult mice with established disease. Thereby, B cell depletion during disease onset suppressed skin fibrosis, indicating that B cells contribute to the initiation of systemic sclerosis pathogenesis in tight-skin mice but are not required for disease maintenance.<br />研究課題/領域番号:18591238, 研究期間(年度):2006-2007<br />出典：「B細胞除去療法による強皮症モデルマウスの治療」研究成果報告書 課題番号18591238 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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澤田, 香織 ; Sawada, Kaori
概要:
金沢大学附属病院皮膚科<br />本研究ではブレオマイシン誘発線維化モデルにおけるFcRγと FcγRIIBとの役割について検討した。FcRγ欠損マウスでは野生型マウスと比較し皮膚および肺の線維化の重症度に有意差はなかったが、FcγRIIB
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欠損マウスでは野生型マウスと比較し皮膚と肺の線維化とも有意に増悪していた。また、FcγRIIB欠損マウスでは皮膚におけるCD8+ T細胞とF4/80+ マクロファージ、MPO+ 好中球、NK1.1+ NK細胞数が有意に増加していた。サイトカイン、ケモカインの検討では、FcγRIIB欠損マウスではTNFα、IL-1β、ICAM-1の発現が亢進していた。<br />In this study, we investigated a role of Fcγ receptors in bleomycin-induce fibrosis model using FcRγ- and FcγRIIB-deficient mice (FcRγ-/- mice and FcγRIIB-/- mice, respectively). The degree of severity of both skin and lung fibrosis was comparable between FcRγ-/- mice and wild-type mice. On the other hand, FcγRIIB-/- mice exhibited significantly worsened both skin and lung fibrosis compared to wild-type mice. In FcγRIIB-/- mice, CD8+ T cells, F4/80+ macrophages, MPO+ neutrophils, NK1.1+ NL cells, and B220+ B cells on day 14 were significantly increased compared to wild-type mice. Regarding cytokine and chemokine expression, expression levels of TNFα, IL-1β, and ICAM-1 on day 14 were significantly increased in FcγRIIB-/- mice compared to wild-type mice. Therefore, FcγRIIB-/- mice plays an important role in the development of skin and lung fibrosis be regulating inflammatory cell infiltration and cytokine and chemokine production.<br />研究課題/領域番号:19K17766, 研究期間(年度):2019-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「強皮症線維化モデルマウスにおけるFcγレセプターIIBの役割の検討強皮症線維化モデルマウスにおけるFcγレセプターIIBの役割の検討」研究成果報告書 課題番号19K17766（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-19K17766/19K17766seika/）を加工して作成
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竹原, 和彦 ; Takehara, Kazuhiko
概要:
全身性強皮症は、皮膚や肺、心、腎、消化管などに広範な線維化や血管障害をきたす結合織疾患のひとつであり、その発症に関わる重要な細胞増殖因子としてトランスフォーミング成長因子(transforming Growth Factor-β,TGF-β
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)、結合組織成長因子(Connective Tissue Growth Factor, CTGF)が注目されている。本研究は、TGF-βの皮下投与により誘導される新生マウスの皮膚線維化モデルをトランスジェニックマウスを用いて作製し、CTGFの皮膚線維化機構における役割について検討した。使用したマウスは、1型コラーゲンのα2鎖をコードするproα2鎖(I)コラーゲン遺伝子のプロモーター領域にレポーター遺伝子を組み込んだマウスである。このモデルにおいて、皮下にTGFβのみを注入すると4日目に線維化が誘導されるが、8日目には消失する、しかし、TGFβを3日間注入し、次にCTGFを4日間注入すると線維化が持続する。コラーゲン遺伝子の転写活性は、TGFβ単独投与群では、4日目をピークに低下し8日目にはほぼ0になったのに対し、TGFβ/CTGF連続投与群では8日目まで高値が持続し、さらにTGFβ/CTGF連続投与群でコラーゲン遺伝子が転写されている線維芽細胞数が増加していた。このことより、CTGFはコラーゲン遺伝子を発現する線維芽細胞を増加させることにより、遺伝子の転写活性を維持し、コラーゲン産生を亢進させると考えられた。今後は、この皮膚線維化モデルにおけるサイトカインやケモカインの関与についてさらに検討したいと考えている。<br />Systemic sclerosis(SSc)is a multisystem disorder of connective tissue characterized by excessive fibrosis in the skin and various internal organs such as lung, heart, kidney and esophagus.Trans forming growth factor(TGF-β)and connective tissue growth factor(CTGF)have received attention as an essential factor in pathogenesis of SSc.We established an animal model of skin fibrosis by TGF-β injection into subcutaneous tissue of newborn mice and investigated the role of CTGF in skin fibrosis.We utilized transgenic repoter mice harboring the -17kb promoter sequence of the mouse COL1A2 linked to either a firefly luciferase gene or a bacterial b-galactosidase gene.Serial injections of CTGF after TGF-β resulted in a sustained elevation of COL1A2 mRNA expression and promoter activity compared with consecutive injection of TGF-β alone on day 8.We also demonstrated that the number of fibroblasts with activated COL1A2 transcription was increased by serial injections of CTGF after TGF-β in comparison with injection of TGF-β alone.These results suggested that CTGF maintains TGF-β-induced skin fibrosis by sustaining COL1A2 promoter activation and increasing the number of activated fibroblasts.<br />研究課題/領域番号:14570801, 研究期間(年度):2002-2003<br />出典：「各種遺伝子操作マウスを用いた皮膚線維化機構,特に強皮症モデルの研究」研究成果報告書 課題番号14570801(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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竹原, 和彦 ; Takehara, Kazuhiko
概要:
本研究は,トランスフォーミング成長因子(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)皮下投与により誘導される新生マウスの皮膚線維化モデルを用いて,結合組織成長因子(Connective Tissue Growth
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Factor,CTGF)の役割とTGF-βとの相互作用について,その詳細を検討した。TGF-β単独投与により誘導される線維化は3日目をピークとして消失するが,TGF-βとCTGFを同時投与するか,あるいはTGF-β3日間投与後にCTGFを投与することにより不可逆的な線維化が形成されることが明らかにされた。以上の結果から,皮膚の線維化がTGF-βによって誘導され,CTGFによって維持されるという仮説が強く示唆された。そこで,このモデルを用いて抗CTGF中和抗体による線維化の抑制を試みたところ,一部抑制効果が確認され,さらにより中和活性の強い抗体のスクリーニングを試みている。またCTGFアンチセンスの作用についても検討する予定である。また,全身性強皮症患者の血清CTGF濃度を多数例で検討したところ,正常人に比較して有意な上昇がみられただけでなく,皮膚硬化や肺線維症などの疾患重症度と血清CTGF濃度との相関が認められ,線維化疾患の代表ともいえる全身性強皮症の病因にCTGFが関与していることが示された。今後我々が確立したTGF-βおよびCTGFによるマウス線維化モデルを用いて,全身性強皮症に対する治療薬のスクリーニングを行い,臨床応用に結びつけたい。<br />In these studies, we investigated the role of CTGF, namely inter action with TGF-β in TGF-β induced skin fibrosis model of newborn mice.TGF-β solely induced fibrosis disappears with 3 day peak, although when CTGF was injected simultaneously or consecutively, combination of TGF-β and CTGF induces irreversible fibrosis.Above observations strongly support our hypothesis that TGF-β induces skin fibrosis and CTGF acts to maintain this fibrosis. In addition, we tried to block this fibrosis using anti- CTGF neutralizing antibody, we conformed partial suppression. We are going to screen more potent neutralizing antibody and antisense of DNA.We measured serum CTGF levels of systemic sclerosis using increased cases, we found elevated levels of CTGF the patients and the levels of CTGF was statistically correlated with severity of skin sclerosis and pulmonary fibrosis. Thus, we found strong correlation between CTGF and systemic sclerosis, which is a representative fibrotic disorder.In the future, we use our skin sclerosis mice model by TGF-β and CTGF to screen anti-scleroderma drugs.<br />研究課題/領域番号:10670785, 研究期間(年度):1998-1999<br />出典：「結合組織成長因子(CTGF)の強皮症病変形成への関与」研究成果報告書 課題番号10670785 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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松下, 貴史 ; Matsushita, Takashi
概要:
金沢大学附属病院<br />強皮症のモデルマウスであるtight skin(TSK/+)マウスおけるBAFFの発現異常を解析し,BAFFシグナルをターゲットとした分子標的療法がTSK/+マウスの治療において有用であるかを検証した.まずTSK
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/+マウスにおける血清BAFF濃度をELISAにて測定ししたところ,野生型マウスと比べTSK/+マウスでは生後4週,8週と有意に血清BAFF濃度の上昇を認めた.次にBAFFのアンタゴニストであるBAFF-R-Igを新生児マウスの時点から腹腔内投与を開始し,8週齢の時点で解析した.野生型マウスと比べTSK/+マウスでは皮膚疎性結合織が増生しているが,BAFF阻害により,有意に減弱した.またBAFF阻害によりB細胞の分化成熟が阻害され、さらにTSK/+マウスで認められる,高γグロブリン血症および自己抗体の産生が抑制された.TSK/+マウスの皮膚では繊維化促進作用のあるTh2サイトカインが有意であることが知られている.マウス皮膚よりmRNAを抽出し,各サイトカインをreal time RT-PCRにて測定したところ,TSK/+マウスで発現亢進しているTh2サイトカインがBAFF阻害により減弱し,反対にTh1サイトカインが亢進した.B細胞のサイトカイン産生能に対するBAFFの作用を解析するため,脾臓由来B細胞をBAFFとBCRシグナルを誘導するSACの存在下にて培養し上清のサイトカインをELISAにて測定した.適切なBAFF刺激にてB細胞はIL-6とIL-10を産生することが示された.特に,野生型マウスと比べTSK/+マウスでは線維化を促進するサイトカインであるIL-6の産生が有意に亢進していた.BAFFを介したシグナルがTSK/+マウスの病態に関与しているおり,BAFFをターゲットとした分子標的薬が強皮症の治療にも有用である可能性が示唆された.<br />研究課題/領域番号:18799003, 研究期間(年度):2006 – 2007<br />出典：「BAFFアンタゴニストによる強皮症モデルマウスの治療」研究成果報告書 課題番号18799003（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18799003/)を加工して作成
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長谷川, 稔 ; Hasegawa, Minoru
概要:
金沢大学附属病院<br />Fractalkine/CX_3CL1(FKN)は活性化血管内皮細胞上に発現し、ケモカインとしての遊走活性と接着分子としての機能を合わせ持つユニークなケモカインである。そのレセプターであるCX_3CR1は細胞障害
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活性を有する単核球に発現する。我々は、FKNの全身性強皮症(SSc)の病態における関与について検討した。SScの皮膚や肺病変部の血管内皮細胞では、免疫組織染色にてFKNの発現が正常コントロールよりも亢進していた。血清と気管支肺胞洗浄液中のsoluble FKN(sFKN)をELISAにて測定したところ、SScで有意に上昇しており皮膚や肺病変の重症度および炎症所見と相関した。また、経時的なsFKNの変動を調べたところ、発症早期の病勢の強い時期に上昇が認められた。FKNのレセプターであるCX_3CR1は、フローサイトメトリーによる検討でSScの末梢血中の単球やT細胞で発現が上昇していた。以上の結果より、SScではFKNとCX_3CR1の発現が亢進しており、FKNとCX_3CR1を介した接着・遊走作用は細胞障害活性を有する細胞を罹患臓器に浸潤させ、SScにおける血管障害、炎症、組織障害やその後の修復過程による線維化などの病態に関与している可能性が示唆された。また、sFKNはSScの病勢や肺病変の血清学的なマーカーとなる可能性が示唆された。<br />研究課題/領域番号:13770434, 研究期間(年度):2001-2002<br />出典：「全身性強皮症とそのモデルマウスにおけるサイトカインおよびケモカインの関与」研究成果報告書 課題番号13770434（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13770434/ ）を加工して作成
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