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安東, 醇 ; Ando, Atsushi
概要:
金沢大学医学部<br />The radionuclide ^<203>Pb decays completely by electron capture to stable ^<203>Tl with a halfーlife of 52 h
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ours. The present study was undertaken to investigate the application of ^<203>Pb for radiopharmaceuticals (especially tumor imaging agent).^<203>Pbーchloride solution was injected into the tumorーbearing rats, tumor-bearing mice and inflammatoryーinduced rats. These animals were killed at various time intervals from 3 hours to 48 hours. Tumor tissue and normal tissues were excised. The retention values of ^<203>Pb in the tissues were calculated against the administered dose of ^<203>Pb. The results obtained from the experiments about ^<203>Pbーcholoride were compared with previously described results of ^<67>Gaーcitrate and ^<201> Tlーchloride. In addition, bio-distribution of ^<203>Pb in animal body was observed by whole body autoradiography and that of this nuclide in tumor tissue was observed by macro-auto-radiography. Subcellular distribution of ^<203>Pb in tumor tissue was determined by the modified method of Hogeboom and Schneider.Retention values of ^<203>Pb in tumor tissue was smaller than those for ^<67>Ga, and much larger than those for ^<201>Tl. But retention values of ^<203>Pb in inflammatory tissue were smaller than those for ^<67>Ga and ^<201>Tl. The avid uptake of ^<203>Pb in bone and the uptake of this nuclide in tumor and liver were observed by whole body autoradiography. Accumulation of this nuclide in viable tumor tissue was observed by macroautoradiography.From the results described above, it was deduced that ^<203>Pbーchloride was a potential tumor imaging agent which hardly accumulated in inflammatory tissue.<br />〔目的〕Pbー203は半減期52時間でEC崩壊し、安定なT1ー203となる。そのさい100崩壊あたり279keV、401keV、680keVのガンマ-線を各々80.8個、3.8個、0.8個の割合で放射する。本研究は塩化鉛(Pbー203)の放射性医薬品への応用、その中でも特に悪性腫瘍陽性描画剤としての可能性を検計するために行った。[方法]吉田肉腫皮下移植ラット、エ-ルリッヒ癌皮下移植マウス及びテレビン油による炎症惹起ラットに塩化鉛(Pbー203)溶液を注射し、経時的に腫瘍組織、炎症巣及び正常臓器組織を摘出し、投与量に対するPbー203の集積率を求めた。一方、腫瘍陽性描画剤として使用されているクエン酸ガリウム(Gaー67)及び塩化タリウム(Tlー201)についても同様に実験を行った。さらにこれら化合物を上記動物に投与して、全身オ-トラジオグラフィ及び腫瘍組織のマクロオ-トラジオグラフィを実施した。〔結果〕Pbー203の吉田肉腫及びエ-ルリッヒ癌への集積率はGaー67の集積率の1/2〜3/4であったが、Tlー201の集積率よりもはるかに大きかった。しかし、炎症巣への集積率ではGaー67は非常に大きく、Tlー201、Pbー203の順に少さかった。Pbー203の正常臓器組織への集積率は、肝臓、脾臓、肺などで非常に小さかったが、血液、腎臓、骨への集積率はGaー67のそれよりはるかに大きかった。全身オ-トラジオグラフィの結果、Pbー203は骨に非常に多く、ついて肝臓、腫瘍組織に多いこと判明しが、マクロオ-トラジオグラフィの結果、生きた腫瘍細胞の密集部にPbー203が多く、壊死部及び炎症部には少ないことが確認された。〔考察とまとめ〕塩化鉛(Pbー203)は悪性腫瘍組織に多く集積し、炎症巣への集積が非常に少く、クエン酸ガリウム(Gaー67)や塩化タリウム(Tlー201)には見られない長所を持つ悪性腫瘍陽性描画剤として有望である。<br />研究課題/領域番号:01570585, 研究期間(年度):1989-1990<br />出典：「Pb-203の放射性医薬品への応用研究」研究成果報告書 課題番号01570585(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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北村, 暘二 ; Kitamura, Yoji
概要:
金沢大学学際科学実験センターアイソトープ総合研究施設<br />本研究では、新規「放射性金属－八臭素化ポルフィリン錯体」を開発し、腫瘍イメージング剤としての可能性について検討した。その結果、八臭素化ポルフィリン誘導体の一つであるOBTCPP
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が、診断用核種の111Inで短時間で標識可能であった。111In-OBTCPPは、colon26細胞を移植した担癌マウスにおいて、投与24時間後、腫瘍へ約5%ID/g集積し、腫瘍/筋肉比は、10以上を示した。さらに、投与24時間後にSPECT-CT撮像を行った所、体内分布実験の結果を反映し、腫瘍を画像化可能であった。以上より、111In-OBTCPPは腫瘍イメージング剤としての可能性を有することが示された。<br />In this study, a new radiometal-octabromoporphyrines was developed and the possibililty of application for a new tumor imaging agent was examined. As a result, it was found that Octabromotetrakis (4-carboxyphenyl)porphine（OBTCPP） could be very rapidly radiolabelled by 111In, a radio nuclear for diagnosis. It was also found that, in tumor bearing mice transplanted colon26 tumor cell, 111In-OBTCPP was accumulated in the tumor at about 5%ID/g, and tumor to muscle ratio was over 10. Furthermore, in SPECT-CT imaging study, the image acquired 24 h after injection reflected bio-distribution study, and the tumor was visualized. In conclusion, 111In-OBTCPP has possibility of application for a new tumor imaging agent.<br />研究課題/領域番号:15K09886, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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北村, 暘二 ; Kitamura, Yoji
概要:
金沢大学学際科学実験センターアイソトープ総合研究施設<br />本研究では、新規「放射性金属－八臭素化ポルフィリン錯体」を開発し、腫瘍イメージング剤としての応用について検討した。その結果、Octabromotetrakis (4-carbo
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xyphenyl)porphine（OBTCPP）が、診断用核種の111Inで短時間で標識可能なこと、NB2a細胞、またはKLN205細胞を移植した担癌マウスにおいて、111In-OBTCPPは投与24時間後、腫瘍へ約4% dose/gの集積を示し、腫瘍/筋肉比は、10以上を示すことを見出した。<br />In this study, a new radiometal-octabromoporphyrines was developed and the possibililty of application for a new tumor imaging agent was examined. As a result, it was found that Octabromotetrakis (4-carboxyphenyl)porphine（OBTCPP） could be radiolabelled by 111In, a radio nuclear for diagnosis, in short times. It was also found that, in tumor bearing mice which transplanted NB2a tumor cell or KLN205 tumor cell, 111In-OBTCPP was accumulated in both tumors at about 4% dose/g, and tumor to muscle ratio was over 10 in the tumors.<br />研究課題/領域番号:24591812, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31
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北村, 暘二 ; Kitamura, Yoji
概要:
本研究では、新規「放射性金属-八臭素化ポルフィリン錯体」を開発し、腫瘍の新規核医学診断・治療薬剤への応用について検討した。その結果、Octabromotetrakis(4-carboxyphenyl) porphine(OBTCPP)が、診
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断用核種の111Inで短時間で標識可能なこと、colon26細胞、B16/BL6細胞を移植した担癌マウスにおいて、111In-OBTCPPは投与24時間後、いずれの腫瘍へも約7% dose/gの集積を示すことを見出した。<br />In this study, a new radiometal-octabromoporphyrines was developed and the possibililty of application for a new nuclear medicine diagnosis and radioisotope therapy agent was examined. As a result, it was found that Octabromotetrakis(4-carboxyphenyl) porphine(OBTCPP) could be radiolabelled by 111In, a radio nuclear for diagnosis, in short times. It was also found that, in tumor bearing mice which transplanted colon26 tumor cell and B16/BL6 tumor cell, 111In-OBTCPP was accumulated in both tumors at about 7% dose/g.<br />研究課題/領域番号:22791179, 研究期間(年度):2010-2011
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北村, 暘二 ; Kitamura, Yoji
概要:
本研究では,金属との結合が非常に速い八臭素化ポルフィリン誘導体に着目し,新規「放射性金属-八臭素化ポルフィリン錯体」を開発し,腫瘍の放射性医薬品としての新たな可能性を開拓することを目的とした。カチオン性化合物として,側鎖にN-メチルピリジニ
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ウム基を持つOBTMPyPと,アニオン性化合物として,側鎖にp-カルボキシフェニル基をもつOBTCPPを合成し,OBTCPPは放射性^<65>Znと常温で錯体を形成することを見出した。<br />This study aims to develop radiometal-octabromoporphyrin complex as a new radiopharmaceuticals for cancer. OBTMPyP and OBTCPP were synthesized as a cationic compound, and as an anionic compound respectively. It is found that OBTCPP make complex with 65Zn at a room temperature.<br />研究課題/領域番号:20790898, 研究期間(年度):2008-2009
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絹谷, 清剛 ; Kinuya, Seigo
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />悪性神経内分泌腫瘍に対してI-131 MIBG内照射療法を実践した。成人例の60%強に客観的効果が得られた。初回治療反応例、複数回投与で生命予後改善が期待できた。化学療法不応性神経芽腫では、大投与量と
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骨髄サポートでCRが期待できた。治療時大投与量I-131 MIBGシンチグラフィ後期像の診断能が最善であり、SPECT撮影により病巣部位診断改善が得られた。治療効果増強に関する検討では、神経芽腫細胞に対してカフェイン併用時のI-131 MIBG殺細胞効果と相互作用を検討した。カフェインを負荷し細胞数を測定たところ、カフェイン投与で、全実験群に有意に差を認めた。<br />Targeted radiotherapy with I-131 MIBG was conducted for patients with malignant neuroendocrine tumors. Objective response was observed approximately 60% of adult cases. Responders to the first treatment tended to have good prognosis. In addition, repeated treatments were likely related with good prognosis. High dose treatment followed by bone marrow support may induce complete remission in patients with neuroblastoma refractory to chemotherapy. Diagnostic performance was best with scintigrams of therapeutic doses of I-131 MIBG at late time points. SPECT acquisition further improved diagnosis of lesion location. Caffeine may intensify the efficacy of I-131 MIBG therapy although further investigation is required.<br />研究課題/領域番号:22390230, 研究期間(年度):2010-04-01 - 2015-03-31
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絹谷, 清剛 ; Kinuya, Seigo
概要:
^<131>I-MIBG内用療法の治療効果を、他の有効な治療法のない悪性神経内分泌腫瘍患者において高めることを目的とした。担癌マウスにおいて投与ルートの検討を行った結果、体腔内播種した状況では、体腔内投与の有効性が確認された。臨床では、従来
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国内で行われていなかった、全身線量計算を元に大投与量内用療法の意義を示した。正確な部位同定と線量計算のため、シンチグラム断層撮影(SPECT)情報とCT情報の融合像での病巣評価を行い、高精度で可能であることを確認した。<br />This study aimed to enhance therapeutic efficacy of targeted radionuclide therapy with ^<131>I-MIRG for malignant refractory neuroendcrine tumors. Locoregi onal administration of ^<131>I-MTRG was found to better prolong survival of mice with disseminated tumors than systemic administration. Feasibility of high-dose therapy based on dosimetric analysis was determined firstly in Japan. Fusion images of single photon emission computed tomography (SPFCT) and x-ray CT enabled precise detection of lesions and provided information for accurate dosimetry.<br />研究課題/領域番号:19390317, 研究期間(年度):2007-2009
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絹谷, 清剛 ; Kinuya, Seigo
概要:
1.副作用の少ないアイソトープ内用療法を行うために、ビオチンに高い親和性を有するアビジンとエンドサイトーシス機構により治療核種標識ビオチンの細胞内移行が可能なスカベンジャー受容体を融合したタンパク質(アビジン・スカベンジャー受容体複合タンパ
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ク質;スカビジン)の構築を行った。融合タンパク質を構築するためには、それぞれの遺伝子をクローニングしてくる必要がある。まず、ヒトスカベンジャー受容体(hSR-A-II)のクローニングを行った。THP-1細胞(ヒト単球性白血病細胞)に12-o-tetradecanoyl phorbol-13-acet ateを負荷し、トータルRNAの抽出を行った。次に、hSR-A-IIを認識するプライマーを用いてPCRによりhSR-A-II cDNAを増幅した。PCR産物のアガロース電気泳動を行い、予想されるバンドを切り出し、精製キットを用いてPCR産物の精製を行った。このPCR産物を用い、StrataClone PCR cloning Kitを使って、hSR-A-II cDNAのクローニングを行った。いくつかのシングルコロニーを選択し、制限酵素処理を行った後にPCR産物の導入の確認を行った。導入が確認されたコロニーに対し、シークエンス反応を行い、hSR-A-II cDNAであることを確認した。アビジンのクローニングは、ニワトリの卵管からトータルRNAを抽出した後、hSR-A-IIのクローニングと同様の方法で行い、シークエンスにより確認を行い、アビジンcDNAを得た。アビジンcDNAをhSR-A-II cDNAと融合させる部位については、hSR-A-IIのエンドサイトーシス機能を保持するために、hSR-A-IIのコラーゲン様ドメインとN結合糖鎖領域の間にアビジンcDNAを導入することを計画した。そのためには、hSR-A-II cDNAの813番目の塩基をチミンからシトシンに変換する必要がある。この点変異によりこの部分のアミン酸が変化することはなく、hSR-A-IIの機能を保持できると考えている。2.内用療法の効果・毒性に深く関与する放射性核種選択に関わる検討を行った。^<186>Reが^<131>Iに比べ、治療効果・毒性の双方において優位であることが明らかとなった。3.癌治療における治療前効果予測は、近い将来可能となるであろういわゆるテイラーメイド医療に深く関わっている問題である。^<99m>Tc-sestamibi等によるシンチグラフィ効果予測に関わる因子を検討した。<br />1. We aimed to develop effective non-toxic targeted radiotherapy for malignant tumors. A complex of avidin that has intense binding affinity to biotin and scavenger receptors that would internalize radiolabeled biotin into cells via endocytosis processs. In order to attain this complex named Scavidin, genes determining each molecules were cloned. That is hSR-A-II for human scavenger receptor. Total RNA fraction was extracted from human monocytic leukemia cells, THP-1, after loading 12-o-tetradecanoyl phorbol-13-acetate. hSR-A-II cDNA was amplified by PCR. Avidin cDNA was similarly cloned from materials of fallopian tubes of chicken. A complex coding Scavidin was then obtained by inserting avidin cDNA so that endocytotic functions of hSR-A-II would not be destroyed.2. Characteristics of radionuclides labeled to targeting molecules extremely affect both effectiveness and toxicity of targeted radiotherapy. Superiority of targeted radiotherapy with ^<186>Re to that with ^<131>I was determined in animal models bearing colon cancer metastases.3. Pre-therapeutic prediction of therapeutic outcomes is a key for so-called tailor-made management of cancer patients ; therefore, scintigraphic assessment with a cationic compound, "mTc-sestamibi, was investigated.<br />研究課題/領域番号:16591194, 研究期間(年度):2004-2006<br />出典：「癌細胞膜アビジン発現とスカベンジャー受容体内在化による特異的普遍的内照射法の開発」研究成果報告書 課題番号16591194 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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絹谷, 清剛 ; Kinuya, Seigo
概要:
1.methylxanthine誘導体(pentoxifylline、caffeine)によるLS180ヒト大腸癌細胞(機能的p53欠失)のRe-186標識抗大腸癌抗体β線低線量率照射に対する増感作用と照射細胞の細胞周期を観察した。pent
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oxifylline、caffeineはいずれも濃度依存的にβ線照射の殺細胞効果を増強することがclonogenic assayにより判明した。また、照射細胞のG2/M期細胞周期停止、pentoxifylline、caffeineによる細胞周期停止抑制が確認された。2.LS180大腸癌担癌ヌードマウス皮下において、I-131標識抗大腸癌A7抗体による放射免疫療法を行った。治療効果を、未治療群、pentoxifylline投与群、放射免疫療法群、pentoxifylline併用放射免疫療法群において比較した。pentoxifylline投与のみでは腫瘍増殖に有意な影響を認めなかったが、pentoxifylline投与により放射免疫療法の治療効果は有意に改善された。抗体の体内動態の解析から、pentoxifylline投与は体内分布に影響を与えないことが判明した。一方、微小電極による酸素分圧測定の結果、pentoxifylline投与により腫瘍内酸素分圧が改善することが示された。以上の結果より、methylxanthine誘導体投与による複数の作用(腫瘍酸素化効果、周期停止抑制効果)の同調効果により放射性医薬品による内照射療法の効果が増強される可能性が示された。<br />1. Tumor cells lacking functional p53 suppressor gene may arrest at G2 phase of the cell cycle after exposure to ionizing radiation, resulting in increased radioresistance. Methylxanthines (MTX), pentoxifylline (PTX) or caffeine (CAP), can inhibit the G2 phase checkpoint arrest of damaged cells and, thus, radiosensitize them. LSI80 human colon cancer cells lacking functional p53 were irradiated with ^<186>Re-MAG3-A7 monoclonal antibody against colorectal cancer in the presence or absence of PTX or CAP. Both PTX and CAP dose-dependently enhanced the cytotoxicity of ^<186>Re-MAG3-A7. Flow cytometer showed cell cycle arrest of irradiated cells in G2/M phase, which was inhibited by the presence of PTX or CAP.2. Balb/c mice with xenografts of LS180 cells were treated with ^<131>I-A7 anti-colorectal monoclonal antibody. A dose of 50 mg/kg/day of PTX was administered I.p. immediately after the ^<131>I-A7 injection and daily thereafter for 7 days. The administration of PTX alone did not suppress tumor growth, but the efficacy of RIT with ^<131>I-A7 was significantly improved by PTX. PTX administration did not alter the biodistribution or intratumoral distribution of ^<131>I-A7. However, intratumoral pO2 was significantly improved by PTX administration. PTX-induced radiosensitization of tumor cells due to better oxygenation is responsible for the better RIT outcomes, because the net radiation absorbed dose to the tumors did not appear to be changed.These results indicate that MTXs can enhance the efficacy of infernal radiation therapy through multiple effects such as increase of tumor oxygenation and inhibition of the G2 cell cycle arrest of irradiated cells.<br />研究課題/領域番号:12670859, 研究期間(年度):2000-2001<br />出典：「DNA修復阻害・腫瘍内酸素化改善による放射性医薬品内照射療法の抗腫瘍効果増強」研究成果報告書 課題番号12670859(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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