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伊藤, 正明
概要:
金沢大学大学院医学研究科脳医科学専攻神経分布路形態形成学<br />ラット膝関節の発生学的研究を行った.方法は,Wister系ラット胎仔の膝関節を用い,関節腔および十字靱帯の脛骨付着部の形成過程を観察した.関節腔の形成は2つの骨原基の介在領
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域(IZ)の間葉細胞凝集塊の中間層(IMZ)でなされたが,アポトーシスの関与は認めなかった.IMZの扁平な細胞の一部で細胞質の空胞化,核の濃染を認め,数層の配列が伸張・扁平化して紡錘形細胞となり,2層構造となった.残りの細胞はやや扁平な軟骨芽細胞となり,外層に組み込まれた.コラーゲン線維は網目状であったが,IMZでは密度が低く,関節面に平行に配列していた.関節腔はパラフィン切片ではE16.5に扁平化した細胞間で,樹脂切片ではE18に紡錘形細胞間で形成され,いずれもE19で関節腔が完成した.十字靱帯の脛骨付着部では軟骨膜の形成はなく,コラーゲン線維束の軟骨内での発達と円形細胞の柱状配列の段階的変化を認めた<br />原著論文
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岡部, 洋子
概要:
金沢大学 医 第3内科<br />1)DMSO添加培養により,分化を誘導したHL60細胞では増殖能は低下し,ヌクレオリンの発現量は減少し,又,AgNORsの数も大きさも減少し,小型になった. 2)NHL患者リンパ節細胞のヌクレオリン陽性率は
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様々で,陽性率は2.4～79.4%で平均値とその標準偏差は27.7%±22.5とばらつきがあった. 3)NHL患者リンパ節細胞の一個の核当たりの平均AgNORs数の20例全例の平均値とその標準偏差は2.83±0.77で1.64～4.40迄の値であった. 4)NHL患者リンパ節細胞においてヌクレオリン陽性率とAgNORsの数は正の相関関係が認められた. 5)AgNORsの数とヌクレオリンの陽性率により,増殖活性が低い型,増殖準備状態の型,盛んな増殖があった後の状態の型,連続して増殖が盛んな型の4つに分類できた. 6)連続して増殖の盛んな型と増殖活性の低い型で治療後の無病生存例が多く,予後が良好であった
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青戸, 隆博 ; Aoto, Takahiro
概要:
東京医科歯科大学 / 金沢大学がん進展制御研究所<br />これまでに加齢に伴い色素幹細胞ニッシェにおいて、本来なら毛母に存在するはずの分化した色素を含んだ細胞が異所性に出現しており、常に白髪に先だっていたことを見出していたが、内在性のゲノ
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ム修復応答異常を呈するマウスでは若齢時や低線量放射線照射時においても同様にメラニン色素を沈着した分化した細胞群が色素幹細胞ニッシェ出現することを見出した。また活性酸素などの腫瘍の発生や維持に関与すると考えられるゲノム損傷刺激が同様に若齢時マウスにメラニン色素を持つ分化した細胞群を幹細胞ニッシェに誘導できることがわかった。このときDNA損傷のマーカーであるγ-H2AXフォーカスや癌抑制遺伝子であるATMの活性化などが幹細胞で認められたことから、色素幹細胞においてはDNA損傷応答と細胞の分化プログラムは未知の分子機構により密接にリンクしていることを意味する。これらは、加齢に伴うゲノム損傷と癌抑制遺伝子群の活性化が色素幹細胞の性質変化をもたらす要因であることを強く示唆し、また通常幹細胞しか存在しないはずのニッシェにおいても、ゲノム障害は幹細胞の自己複製に破綻もしくは機能異常をもたらすことで幹細胞システム全体の調節に影響することを示唆するものである。<br />Ectopically differentiated melanocytes have been found in the melanocyte stem cell niche of mouse hair follicle preceding hair graying, but the mechanism of how this occurs are largely unknown. I found genotoxic stress, including X-ray or free-radical species, can reproduce these phenomena even in young mice. In addition, DNA repair deficient mice are subjected to premature differentiation of stem cells as well as acceralated hair graying, suggesting accumulated exogeneous damage or endogenous DNA damage due to metabolic process are candidate factor leading to hair graying. Ectopically differentiated cells shows DNA damage response such as γ-H2AX foci during aging process. Furthermore, I found ATM, a well known tumor suppressor, protects stem cell differentiation to prevent hair graying in normal condition. Collectively, these data indicates genotoxic stress induce premature stem cell differentiation, and affect the homeostatic control of stem cell systems.<br />研究課題/領域番号:20890084, 研究期間(年度):2008 – 2009
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星居, 孝之 ; Hoshii, Takayuki
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />mTORC1による生体内での骨髄球系細胞分化における役割を明らかにするため、骨髄球分化の促進が認められるKrasの恒常的な活性化モデルと、mTORC1活性を欠損するRaptor欠損マウスを組み合わせて解
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析を行った。前年度までの解析で、Raptor欠損は顆粒球分化が阻害されることを見出していたが、Kras活性化状態においても顆粒球分化は著しく阻害されており、骨髄球細胞の終末分化に必須であると考えられた。一方で、骨髄球前駆細胞は顕著に増加していることを見出した。mTORC1はRasシグナルの下流分子であると考えられているが、本研究の結果から、mTORC1抑制による分化抑制効果とKras活性化による骨髄球増殖促進効果がそれぞれ独立して働き、骨髄球前駆細胞を増加させうることが示唆された。 またmTORC1抑制によって細胞に生じる変化を同定するため、mTORC1欠損下で生存する急性骨髄性白血病細胞集団を用いて、表面抗原の網羅的な解析を行った。その結果、mTORC1抑制後には、コントロールの白血病細胞では発現低く、リンパ球系細胞や幹細胞で発現が高いことが報告されている分子が多数発現増加していることを見出した。このことはmTORC1抑制が積極的に細胞分化に影響していることを示唆している。そのいくつかはmRNAレベルで顕著に発現変動しており、mTORC1の変動を介して、翻訳後制御と転写制御の両者で遺伝子発現が変化していると考えられる。今後このような分子の細胞分化における機能とmTORC1との相関を明らかにすることによって、mTORC1による細胞分化制御のメカニズムが明らかになると期待された。<br />研究課題/領域番号:23118511, 研究期間(年度):2011-04-01 – 2013-03-31
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横田, 崇 ; Yokota, Takashi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本年度は、昨年度にサイトカインLIFの下流でES細胞の未分化状態維持に関与している分子(未分化性維持因子)の候補として見い出したβ-cateninとGABPαについて、重点的に解析を行った。β-cat
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eninに関しては、(1)LIF刺激によって核内に存在するβ-cateninの安定性が亢進されること、(2)β-cateninの活性型変異体を発現させることによってES細胞の未分化状態がLIF非存在下でも維持できること、(3)未分化性維持因子であるNanogの発現を促進していること、(4)Nanogの発現調節を行っている未分化性維持因子Oct-3/4と結合することを見い出した。これらの結果から、β-cateninはOct-3/4と結合してNanogの発現を誘導することによってES細胞の未分化性の維持に寄与していることが明らかとなった。GABPαについては、(1)LIF除去によってES細胞の分化を誘導するとその発現が低下すること、(2)GABPαを過剰発現させたES細胞は分化させてもOct-3/4の発現が維持されること、(3)GABPαの発現をRNAi法によって抑制するとEs細胞がLIF存在下でも分化すること、(4)この時Oct-3/4の発現のリプレッサーであるCdx2やCoup-tf、GCNFの発現が誘導されていることを見い出した。これらの結果から、GABPαはOct-3/4のリプレッサーの発現を抑制することによってOct-3/4の発現を調節することによりES細胞の未分化状態維持に関与していることが明らかとなった。以上の締果から、ES細胞の未分化性維持においてβ-cateninやGABPαが重要な役割を果たしていることが明らかとなった。<br />研究課題/領域番号:14081203, 研究期間(年度):2002 – 2006<br />出典：「幹細胞の未分化性維持機構の解析」研究成果報告書 課題番号14081203（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14081203/)を加工して作成
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山口, 正晃 ; Yamaguchi, Masaaki
概要:
ウニ胚の細胞運命決定の分子機構を理解するうえで,鍵となる3つの因子,小割球決定因子,小割球から出される内胚葉誘導因子,リチウムイオンが活性化する因子,を明らかにするため,2つのアプローチで実験を行なった。一つは,ウニ16細胞期胚の割球をエル
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トリエータによって分離し,小割球とその系譜細胞に特異的に発現する遺伝子,あるいは中割球系譜細胞においてリチウムイオン依存的に発現する遺伝子を,差次的に検索することである。具体的には,differential screening法,differential display法,subtraction PCR法を試みた。differntial display法によって小割球とその系譜細胞特異的に発現すると思われる約120の遺伝子断片を単離した。それらの断片に対して,各割球とその系譜細胞から抽出したRNAを逆転写したcDNAをプローブとして,サザン法によって二次スクリーニングし,10遺伝子断片を得た。また,subtraction PCR法によって,小割球とその系譜細胞特異的に増幅されるcDNA断片を3種,リチウムイオン依存的に増幅されるcDNA断片1種を検出した。これらの遺伝子の胚における発現の局在性を,in situハイブリダイゼーション法によって確認する作業を進めている。一方,鍵となる因子を,その活性を追うことによって単離するexpression cloning法も試みた。現在のところ,その活性を検出していないが,小割球から出される内胚葉誘導因子は,これまで考えられてきた胚期(16-64細胞期)よりもはるかに遅い孵化胞胚期に発現することが明らかになった。<br />To understand molecular mechanisms of cell fate determination of the sea urchin embryo, we searched for key genes that encode the micromere-determinant and the archenteron-inducing ligand released from the micromere, and that are activated by lithium ion.We differentially screened genes whose expression is restricted in the micromeres or the descendants, and is dependent of lithium ion in the mesomere-descendent cells. By the differential display, we obtained approximately 120 DNA fragments that seemed to be the micromere and/or the descendant-specific. Then, we performed the Southern blot analysis to check the specificity. We prepared poly (A^+) RNAs from the micromere and the mesomere as well as their descendants, and used the cDNAs as probes. As the result, we obtained 10 DNA fragments that showed stronger signals to the micromere-probe. By the subtraction PCR,we also detected 1 micromere-specific, 2 micromere descendant-specific, and 1 lithium ion-dependent DNA fraqments. Now, we are under way to examine their expression in the embryo by in situ hybridizationWe also tried the expression cloning to isolate the key genes. We prepared poly (A^+) RNA from the ovary, the fertilized egg, as well as the 16-cell embryo. By injecting the RNAs into one of the mesomeres of the 16-cell embryo, we examined the activity that turns the injected cell into the micromere-phenotype, and that induces the adjacent cells to form the archenteron. We however, detected no activity with any RNAs.<br />研究課題/領域番号:07836006, 研究期間(年度):1995-1996<br />出典：「ウニ16細胞期胚の割球特異的に発現する遺伝子の解析」研究成果報告書 課題番号07836006 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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井関, 尚一 ; Iseki, Syoichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />マウス顎下腺に見られる２種類の性差のうち，雄における顆粒性導管（GCT）細胞の優位な増加はアンドロゲン受容体（AR）の欠損マウス（ARKO）では起こらないのでARに依存すること，ARKOへの甲状腺ホル
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モン（T4）投与によりARと無関係にGCT細胞が増加することがわかった。一方，雄における顆粒性介在部導管（GID）細胞の優位な減少はARKOでは起こらず，ARKOへのT4投与でも変化しなかったので，両者は異なるホルモン依存性をもつことがわかった。また正常及びARKO顎下腺の遺伝子発現の網羅的解析により，GCT細胞に特異的な多くの遺伝子産物を同定した。<br />Of the two kinds of sexual dimorphism in the mouse submandibular gland (SMG), the preferential increase of granular convoluted tubule (GCT) cells in males was lacking in androgen receptor (AR)-deficient mice (ARKO) and, thus, proved to be dependent on AR, whereas the administration of thyroid hormone (T4) to ARKO caused increase of GCT cells independent of AR. On the other hand, the preferential decrease of granular intercalated duct (GID) cells in males was lacking in ARKO, and administration of T4 caused no decrease of GID cells, suggesting that the two kinds of sexual dimorphism have different hormone dependency. Furthermore, the gene expression profile of the normal and ARKO SMG identified numbers of new GCT-specific gene products.<br />研究課題/領域番号:26460270, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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大田, 久美子 ; Ohta, Kumiko
概要:
急性骨髄性白血病（AML）は、造血幹・前駆細胞を起源として発生する悪性腫瘍であり、その病態は異常増殖と分化ブロックに起因する。本研究では、白血病幹細胞の未分化性維持に寄与する栄養シグナルと分化プログラムを結ぶ分子としてFOXOに着目して解析
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した。 AML細胞株にFOXOを特異的に阻害し、遺伝子発現解析、メタボローム解析、代謝遺伝子変動解析を行った。その結果、FOXOは白血病の分化を直接制御するのみではなく、グルコースを中心とした栄養シグナルにより活性調節を受け、白血病細胞の生存調節に寄与しているものと考えられた。今後、新たな白血病治療の標的として、FOXOが有用であることが期待される。<br />Myeloid leukemias are essentially hematopoiesis gone awry at hematopoietic stem cells(HSCs)/progenitor cells. Forkhead members of the class O transcription factor (FOXO), plays a critical role of maintenance of HSCs, leukemia initiating cells. In this study, we attempted to establish a system for identification of molecules regulating differentiation blockade of leukemia stem cells by monitoring FOXO activity. Analysis of effects of the pharmaceutical inactivation of FOXO on leukemia differentiation revealed unique FOXO function in maintaining LSCs and coupling it with cellular metabolism. FOXO inhibition induced glycolysis and consequently increased apoptosis and cell differentiation, thereby suppressing tumor formation in vivo. These results indicate that FOXO is involved in metabolic reprograming and differentiation in LSCs, and thus is a promising target for leukemia.<br />研究課題/領域番号:15K19548, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2017-03-31
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井関, 尚一 ; Iseki, Shoichi
概要:
アンドロゲン受容体（AR）を欠損するマウス（ARKO）の顎下腺を調べたところ、正常マウス雌と同様に顆粒性導管（GCT）の発達が見られず、アンドロゲンを投与しても影響がなかったが、甲状腺ホルモン（T4）を投与するとARKOでも線条部導管細胞か
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らGCT細胞への転換が見られた。この結果から、アンドロゲンによるGCT細胞の分化には古典的なARを必要とすること、T4はARを介さずにGCT細胞の分化を引き起こすことがわかった。またARKO顎下腺における遺伝子発現の解析により、GCT細胞に特異的な新たな遺伝子や、古典的なARを介さずにアンドロゲンにより発現が変化する遺伝子を同定した。<br />We examined the SMG of mice deficient of the androgen receptor (ARKO). The development of granular convoluted tubules (GCT) in ARKO male was as low as in control female. The administration of androgens had no effect, whereas the administration of thyroid hormone (T4) caused the conversion of striated duct cells into GCT cells in ARKO SMG. These results confirmed that GCT differentiation caused by androgens is dependent on the classical androgen receptor (AR), whereas that by T4 is independent of the AR. Analysis of the gene expression profiles in ARKO SMG revealed new GCT-specific genes as well as genes up-or down-regulated in the SMG by androgens without involvement of the classical AR.<br />研究課題/領域番号:23590231, 研究期間(年度):2011-2013
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論文 |
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井関, 尚一 ; Iseki, Shoichi
概要:
マウス顎下腺の導管系は著しい性差をもち、顆粒性導管(GCT)が雄においてのみ発達するが、その分子メカニズムは明らかでない。本研究では、マウス顎下腺の線条部導管細胞がアンドロゲンによりGCT細胞に分化する際、JunDやCREBなど、細胞膜受容
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体の下流で働く転写因子が核から消失することが明らかになり、顎下腺導管系の分化においてアンドロゲン受容体と他の転写因子との間の特別な相互作用が関与することが示唆された。<br />The duct system of mouse submandibular gland has a pronounced sexual dimorphism, in which granular convoluted tubules (GCT) are developed preferentially in males, but its molecular mechanisms are unclear. The present study has revealed that JunD and CREB, which belong to the transcription factors functioning downstream of transmembrane receptors, disappear from the nuclei as a result of androgen-induced differentiation of GCT cells from striated duct cells. These results suggest that a special kind of cross-talk between the androgen receptor and other transcription factors is involved in the differentiation of the submandibular duct system.<br />研究課題/領域番号:20590187, 研究期間(年度):2008-2010
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