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向, 宗徳
概要:
[原著 / Originals] 平成24年1月18日受付, 平成24年3月15日受理.
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佐々木, 素子 ; 宮腰, 菜沙美 ; 佐藤, 保則 ; 中沼, 安二
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千葉, 真由美 ; 佐々木, 素子 ; 北村, 星子 ; 中沼, 安二
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佐々木, 素子 ; 宮腰, 菜沙美 ; 佐藤, 保則 ; 中沼, 安二
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原, 英二
概要:
幹細胞性の維持に重要な役割を果たしていることが知られているBmi-1 とその標的分子であり、細胞老化の重要な誘導因子であるp16INK4aの関係解明を通して細胞老化と個体老化および発癌との関係解明を目指した。p16INK4a遺伝子の発現をイ
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ンビボ・イメージング出来るマウスとBmi-1ノックアウトマウスとを交配させることにより、Bmi-1非存在下でのp16INK4a遺伝子の発現動態を調べた。その結果、Bmi-1非存在下では生後間もない時期から体の殆ど全ての組織においてp16INK4aの発現が著しく上昇していたが、加齢と伴にp16INK4aの発現が更に上昇することが分かった。このため、加齢の過程で起こるp16INK4aの発現とそれに伴う細胞老化の誘導にはBmi-1はあまり関与していないものと考えられる。また、細胞老化に伴いSASPと呼ばれる発癌促進作用が有る様々な分泌性蛋白質を高発現する現象が如何にして起こるかについて解析を行った。その結果、DNAダメージシグナルのよりDNAメチル化酵素(DNMT1) 及びヒストンメチル化酵素(G9a/GLP) の発現レベルが低下することによりクロマチンリモデリングが起きることでSASPが起こることを見出した。今後、加齢に伴って起こるSASPの誘導機構を特異的に阻害できる方法の開発へとつながることが期待される。
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池田, 博子 ; Ikeda, Hiroko
概要:
細胞老化は不可逆的な細胞周期の停止として定義されており、前癌病変におけるセネッセンス細胞の出現およびセネッセンスからの回避機序は腫瘍発生初期段階での重要なステップであると考えられている。分子病理学的に検討の結果、ヒト肝組織では肝硬変でセネッ
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センス関連マーカー発現細胞が出現し、肝ディスプラジア結節では消失していた。肝硬変は肝細胞癌の前癌病変である可能性が示唆された。<br />Cellular senescence is defined as the irreversible arrest of cell cycle. Senescence in premalignant lesion and escape from senescence are thought to be important the early stage of tumoriogenesis. Senescence-associated markers are observed in cirrhotic liver and the markers disappear in dysplastic nodules. The results imply that the cirrhotic state already might to be premalignancy.
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では，原発性胆汁性肝硬変（PBC）の障害胆管細胞には細胞老化に先行してオートファジー異常が認められること,PBCの胆管病変では、オートファジー異常がミトコンドリア抗原の異常発現をおこし、ミトコン
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ドリア抗原に対する免疫反応異常の要因になる可能性があることが明らかになった。培養胆管細胞を用いた検討でも、ストレスによるミトコンドリアのオートファジーが検証された。さらに、PBCにおけるオートファジー異常, 細胞老化の発生には, 小胞体ストレスが関与することが示唆された.<br />This study revealed that deregulated autophagy followed by cellular senescence in biliary epithelial cells (BECs) may be closely related to the abnormal expression of mitochondrial antigens and following autoimmune pathogenesis in primary biliary cirrhosis (PBC). Cell culture study using mouse biliary epithelial cells supported the immunohistochemical findings in human PBC livers, suggesting autophagy of the mitochondrial proteins. Furthermore, this study disclosed that endoplasmic reticulum stress may play a role in the pathogenesis of deregulated autophagy and cellular senescence in biliary epithelial lesions in PBC.<br />研究課題/領域番号:24590409, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
本研究では,原発性胆汁性肝硬変(PBC)などの肝臓病の病態形成に細胞老化が積極的に関与することを明らかとなった。特にPBCの胆管病変における老化胆管細胞はCCL2, CX3CL1発現の亢進を示し,炎症細胞浸潤と相関していた。また、培養老化胆
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管細胞は,ケモカイン発現亢進を介して単球や肝星細胞の遊走を促進した。老化胆管細胞が周囲微小環境調節を行い、炎症の持続、悪化に関与すると考えられた.<br />This study revealed that cellular senescence is involved in the pathogenesis of liver diseases such as primary biliary cirrhosis(PBC). Senescent biliary epithelial cells in inflamed and damaged small bile ducts in PBC show increased expression of chemokines such as CCR2 and CX3CL1. Cultured senescent biliary epithelial cells showed increased expression of various chemokines and induced migration of monocytes and hepatic stellate cells in co-culture. These findings suggests that senescent biliary epithelial cells may play a role in augmentation of inflammation around bile ducts by regulating microenvironment in PBC.<br />研究課題/領域番号:21590366, 研究期間(年度):2009–2011
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髙橋, 智聡
概要:
Rbがん抑制遺伝子ヘテロ型欠損マウスを中心に、様々な複合遺伝子変異マウスを作製し解析した。Rb不活性化時に、Ras依存的なDNA損傷応答と細胞老化シグナルが誘導され、がんの悪性化に拮抗することを証明した。また、Rbが、E2FとSREBP依存
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的に、Ras蛋白質等のイソプレニル化を制御することを見いだした。一方、Rasの拮抗的下流遺伝子RECKが、MMP-2依存的に、β1-integrinシグナルとEGFRシグナルを制御することを見いだした。<br />We analyzed Rb-heterozygous mice simultaneously lacking various Rb-related genes. We proved that Rb-deficient carcinogenesis is antagonized by cellular senescence and DNA damage response in a Ras-dependent manner. We also discovered that Rb inactivation upregulates number of genes involved in protein isoprenylation via E2F or SREBP leading to accelerated membrane trafficking of Ras. In addition, we discovered that RECK, an antagonistic downstream target of Ras, regulates beta1-integrin and EGFR signaling.<br />研究課題/領域番号:20012027, 研究期間(年度):2008–2009
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
本研究では, 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における胆管消失に胆管細胞老化が関与することが明らかとなった. 人体材料を用いた検討では, PBCの傷害肝内小型胆管では高率に細胞老化マ-カ- : SA-ss-gal, p16^(INK4a), p
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21^(WAF1/Cip)の発現, テロメア長短縮を認めた. さらに酸化ストレス, 炎症性サイトカインにより培養胆管細胞に細胞老化が誘導され, その分子機構にはp16^<INK4a> 発現抑制因子bmi1発現低下、ATM /p53/p21経路経路が関与することが明らかとなった.<br />研究課題/領域番号:18590325, 研究期間(年度):2006–2008<br />出典：「原発性胆汁性肝硬変における胆管消失発生の分子機構:胆管細胞老化の関与を中心に」研究成果報告書 課題番号18590325（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18590325/18590325seika/)を加工して作成
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