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向, 宗徳
概要:
[原著 / Originals] 平成24年1月18日受付, 平成24年3月15日受理.
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佐々木, 素子 ; 宮腰, 菜沙美 ; 佐藤, 保則 ; 中沼, 安二
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千葉, 真由美 ; 佐々木, 素子 ; 北村, 星子 ; 中沼, 安二
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佐々木, 素子 ; 宮腰, 菜沙美 ; 佐藤, 保則 ; 中沼, 安二
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原, 英二
概要:
幹細胞性の維持に重要な役割を果たしていることが知られているBmi-1 とその標的分子であり、細胞老化の重要な誘導因子であるp16INK4aの関係解明を通して細胞老化と個体老化および発癌との関係解明を目指した。p16INK4a遺伝子の発現をイ
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ンビボ・イメージング出来るマウスとBmi-1ノックアウトマウスとを交配させることにより、Bmi-1非存在下でのp16INK4a遺伝子の発現動態を調べた。その結果、Bmi-1非存在下では生後間もない時期から体の殆ど全ての組織においてp16INK4aの発現が著しく上昇していたが、加齢と伴にp16INK4aの発現が更に上昇することが分かった。このため、加齢の過程で起こるp16INK4aの発現とそれに伴う細胞老化の誘導にはBmi-1はあまり関与していないものと考えられる。また、細胞老化に伴いSASPと呼ばれる発癌促進作用が有る様々な分泌性蛋白質を高発現する現象が如何にして起こるかについて解析を行った。その結果、DNAダメージシグナルのよりDNAメチル化酵素(DNMT1) 及びヒストンメチル化酵素(G9a/GLP) の発現レベルが低下することによりクロマチンリモデリングが起きることでSASPが起こることを見出した。今後、加齢に伴って起こるSASPの誘導機構を特異的に阻害できる方法の開発へとつながることが期待される。
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池田, 博子 ; Ikeda, Hiroko
概要:
細胞老化は不可逆的な細胞周期の停止として定義されており、前癌病変におけるセネッセンス細胞の出現およびセネッセンスからの回避機序は腫瘍発生初期段階での重要なステップであると考えられている。分子病理学的に検討の結果、ヒト肝組織では肝硬変でセネッ
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センス関連マーカー発現細胞が出現し、肝ディスプラジア結節では消失していた。肝硬変は肝細胞癌の前癌病変である可能性が示唆された。<br />Cellular senescence is defined as the irreversible arrest of cell cycle. Senescence in premalignant lesion and escape from senescence are thought to be important the early stage of tumoriogenesis. Senescence-associated markers are observed in cirrhotic liver and the markers disappear in dysplastic nodules. The results imply that the cirrhotic state already might to be premalignancy.
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では，原発性胆汁性肝硬変（PBC）の障害胆管細胞には細胞老化に先行してオートファジー異常が認められること,PBCの胆管病変では、オートファジー異常がミトコンドリア抗原の異常発現をおこし、ミトコン
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ドリア抗原に対する免疫反応異常の要因になる可能性があることが明らかになった。培養胆管細胞を用いた検討でも、ストレスによるミトコンドリアのオートファジーが検証された。さらに、PBCにおけるオートファジー異常, 細胞老化の発生には, 小胞体ストレスが関与することが示唆された.<br />This study revealed that deregulated autophagy followed by cellular senescence in biliary epithelial cells (BECs) may be closely related to the abnormal expression of mitochondrial antigens and following autoimmune pathogenesis in primary biliary cirrhosis (PBC). Cell culture study using mouse biliary epithelial cells supported the immunohistochemical findings in human PBC livers, suggesting autophagy of the mitochondrial proteins. Furthermore, this study disclosed that endoplasmic reticulum stress may play a role in the pathogenesis of deregulated autophagy and cellular senescence in biliary epithelial lesions in PBC.<br />研究課題/領域番号:24590409, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
本研究では,原発性胆汁性肝硬変(PBC)などの肝臓病の病態形成に細胞老化が積極的に関与することを明らかとなった。特にPBCの胆管病変における老化胆管細胞はCCL2, CX3CL1発現の亢進を示し,炎症細胞浸潤と相関していた。また、培養老化胆
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管細胞は,ケモカイン発現亢進を介して単球や肝星細胞の遊走を促進した。老化胆管細胞が周囲微小環境調節を行い、炎症の持続、悪化に関与すると考えられた.<br />This study revealed that cellular senescence is involved in the pathogenesis of liver diseases such as primary biliary cirrhosis(PBC). Senescent biliary epithelial cells in inflamed and damaged small bile ducts in PBC show increased expression of chemokines such as CCR2 and CX3CL1. Cultured senescent biliary epithelial cells showed increased expression of various chemokines and induced migration of monocytes and hepatic stellate cells in co-culture. These findings suggests that senescent biliary epithelial cells may play a role in augmentation of inflammation around bile ducts by regulating microenvironment in PBC.<br />研究課題/領域番号:21590366, 研究期間(年度):2009–2011
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髙橋, 智聡
概要:
Rbがん抑制遺伝子ヘテロ型欠損マウスを中心に、様々な複合遺伝子変異マウスを作製し解析した。Rb不活性化時に、Ras依存的なDNA損傷応答と細胞老化シグナルが誘導され、がんの悪性化に拮抗することを証明した。また、Rbが、E2FとSREBP依存
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的に、Ras蛋白質等のイソプレニル化を制御することを見いだした。一方、Rasの拮抗的下流遺伝子RECKが、MMP-2依存的に、β1-integrinシグナルとEGFRシグナルを制御することを見いだした。<br />We analyzed Rb-heterozygous mice simultaneously lacking various Rb-related genes. We proved that Rb-deficient carcinogenesis is antagonized by cellular senescence and DNA damage response in a Ras-dependent manner. We also discovered that Rb inactivation upregulates number of genes involved in protein isoprenylation via E2F or SREBP leading to accelerated membrane trafficking of Ras. In addition, we discovered that RECK, an antagonistic downstream target of Ras, regulates beta1-integrin and EGFR signaling.<br />研究課題/領域番号:20012027, 研究期間(年度):2008–2009
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
本研究では, 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における胆管消失に胆管細胞老化が関与することが明らかとなった. 人体材料を用いた検討では, PBCの傷害肝内小型胆管では高率に細胞老化マ-カ- : SA-ss-gal, p16^(INK4a), p
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21^(WAF1/Cip)の発現, テロメア長短縮を認めた. さらに酸化ストレス, 炎症性サイトカインにより培養胆管細胞に細胞老化が誘導され, その分子機構にはp16^<INK4a> 発現抑制因子bmi1発現低下、ATM /p53/p21経路経路が関与することが明らかとなった.<br />研究課題/領域番号:18590325, 研究期間(年度):2006–2008<br />出典：「原発性胆汁性肝硬変における胆管消失発生の分子機構:胆管細胞老化の関与を中心に」研究成果報告書 課題番号18590325（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18590325/18590325seika/)を加工して作成
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
肝内胆管消失症候群における胆管再生・修復機構を解析する目的で、原発性胆汁性肝硬変(PBC)を含む肝内胆管消失症候群45例と対照疾患肝43例,正常肝22例の人体材料を用いて免疫組織化学的に、肝内胆管上皮における粘膜再生因子TFF1〜3とTFF
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2受容体候補分子DMBT1,肝細胞増殖因子(HGF)関連因子(HGFA,HAI-1,cMET)の発現と胆管細胞老化について検討した。肝内胆管系では胆管レベルと胆管障害に応じた特徴的なTFF1〜3,DMBT1発現がみちれ,大型胆管では主にTFF1,3/DMBT1が,小型胆管では主にTFF2/DMBT1が粘膜防御に働くことが示唆された。特にPBCでは胆管障害部を中心にTFF2とDMBT1発現の亢進が見られた。HGF関連分子では、PBCの胆管障害部に特徴的にHAI-1発現亢進が見られた。さらに組織化学的検討と細胞老化関連p21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>,p16^<INK4a>抑制因子Bmi1発現の検討から、移植後慢性拒絶肝の肝内胆管とPBCの肝内小型胆管障害部には高率にp21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>の発現亢進を伴う胆管細胞の老化がみられることが明らかとなった。RT-PCR法を用いた肝組織中mRNA発現の検討の結果も蛋白発現の検討結果とほぼ一致した。 マウス培養胆管細胞を用いた検討では、TNF-αなどのサイトカイン添加や酸化ストレスによりTFF1〜3とDMBT1,HGF関連因子HAI-1の発現亢進が見られた。また、酸化ストレスは培養マウス胆管細胞に細胞老化を誘導すること、この時、p16^<INK4a>抑制因子Bmi1発現低下と細胞老化関連p21^<WAF1/Cip1>,p16^<INK4a>の発現亢進が見られることが明らかとなった。<br />The impaired regeneration of biliary mucosa may be related to the pathogenesis of bile duct loss in vanishing bile duct syndrome. We examined immunohistochemically the expression of trefoil factor family (TFF)-1,2,3, a putative receptor for TFF2:DMBT1, hepatocytes growth factor (HGF) related factors (HGFA,HAI-1,cMET) and the involvement of cellular senescence in intrahepatic bile ducts in the livers taken form the patients with vanishing bile duct syndrome (n=45) including primary biliary cirrhosis (PBC) and control livers (n=65). In intrahepatic biliary system, the site-characteristic distribution of TFF1-3 was seen and TFF1, 3 and TFF2 play a role in the mucosal repair in large and small intrahepatic bile ducts, respectively. The expression of TFF2, DMBT1 and HAI-1 was increased in the damaged bile ducts in PBC. Furthermore, the biliary epithelial cells showed the features for cellular senescence such as the increased expression of p16^<INK4a> and p21^<WAF1/Cip> in the damaged bile ducts in PBC and in the livers of chronic allograft rejection. The decreased expression of bmi1, a represser of p16^<INK4a> was involved in the cellular senescence of biliary epithelial cells. The mRNA expression of these factors was in accord with the protein expression detected by immunohistochemistry. The oxidative stress and several cytokines such as TNF-alpha increased the expression of TFFs and HAI-1 in cultured mouse biliary epithelial cells. In addition, oxidative stress decreased the expression of bmi1, increased the expression of p16^<INK4a> and p21^<WAF1/Cip> and induced cellular senescence in cultured mouse biliary epithelial cells. Taken together, TFF-1,2,3 and HGF related factors were involved in the mucosal repair system in the intrahepatic biliary system as well as in the gastrointestinal tracts. The cellular senescence of biliary epithelial cells may be a main cause for the impaired regeneration and following bile duct loss in vanishing bile duct syndrome.<br />研究課題/領域番号:15590297, 研究期間(年度):2003–2005<br />出典：「肝内胆管消失症候群における胆管再生・修復不全の分子機構の解析」研究成果報告書 課題番号15590297 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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脇坂, 尚宏 ; Wakisaka, Naohiro
概要:
本研究では、上咽頭癌・中咽頭癌いずれにおいても細胞老化現象と癌化・転移の関連性は示されなかった。両者でミトコンドリアDNAで様々な変異を認め、特に上咽頭癌では転移との関連性が明らかになった。上咽頭癌ではミトコンドリアDNAの変異は主にシチジ
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ンデアミナーゼによるもので、一方、中咽頭癌ではシチジンデアミナーゼによるものと活性酸素種によるものが混在していた。以上の成果により、ミトコンドリアDNAの変異によって転移が促進される現象の存在が示された。そして今後、ミトコンドリアDNAと転移を結びつけるメカニズムの解明が求められる。<br />In the current study, we cannot find any correlated biological background between senescence-associated secretory phenotype (SASP), and cancerization and metastatic potential in both nasopharyngeal carcinoma (NPC) and oropharyngeal carcinoma (OPC). In both carcinomas, especially in NPC, mitochondrial DNA mutations were strongly correlated with metastatic potential of NPCs. We found many mitochondrial DNA mutations were due to the effect ofcytidine deaminases (CDAs) in NPC. On the other hands, the mutations were caused both by CDAs and reactive oxigen species in OPCs.For the above-mentioned result, the existence of the phenomenon that metastasis was promoted by the mutatiions of the mitochondrial DNA was suggested. And an elucidation of the mechanisms to relate metastasis to mitochondrial DNA mutations is needed in the future study.<br />研究課題/領域番号:17H04343, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「Epstein-Barrウイルスによる細胞老化関連分泌形質誘導機構の解明」研究成果報告書 課題番号17H04343（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17H04343/17H04343seika/）を加工して作成
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太田, 哲生 ; Ota , Tetsuo
概要:
金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />膵癌切除標本を用いて検討した結果、線維芽細胞上に老化蛋白(p16染色)の発現が散在性にみられ、さらにSASP因子(IL-6染色)の発現も認められ、SASPに至った老化線維芽細胞が存在することが確認さ
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れた。培養線維芽細胞に対して，放射線照射による細胞老化を起こしたところ，SASPが誘導された。さらにSASPが誘導された線維芽細胞は，膵癌細胞の浸潤能，移動能および増殖能を有意に亢進させていた。<br />Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterized by an extensive desmoplastic stroma. It is known that senescent cancer stroma affects cancer progression through the senescence-associated secretory phenotype (SASP). Our aims is to assess whether SASP factor expression is associated with the prognosis of patients with PDAC. To examine the expression and localization of senescent stromal cells, we carried out an immunohistochemical analysis using anti- p16 and IL-6 antibodies. IL-6 expression was detected with the intensity being weak in 36 and strong in 29 specimens. Patients with strong IL-6 expression had significantly lower overall survival rates than those with weak IL-6 expression. The intensity of stromal IL-6 expression was also correlated positively to the stromal p16 expression at the same area. The association of IL-6 expression with clinical outcomes provide us with an understanding of the effect of senescent stroma on the prognosis of PDAC.<br />研究課題/領域番号:17K10693, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2020-03-31<br />出典：「膵癌組織内で構築される免疫寛容・転移促進の分子基盤の解明と新規治療法の開発」研究成果報告書 課題番号17K10693（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K10693/17K10693seika/)を加工して作成
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では, 仮説：“老化細胞を除去すると, 原発性胆汁性胆管炎/肝硬変 (PBC)は治る” を検証し, PBCの新しい治療法の開発をめざした。PBCの肝内小型胆管は高率に細胞老化を示すこと,PBCの
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細胆管細胞における細胞老化は病期, 活動性,標準治療薬：ウルソデオキシコール酸(UDCA)治療不応性に関連することが明らかとなった。さらに,培養細胞を用いた検討では, PBCで発現亢進する細胞老化関連分子Bcl-xLやIFIT3を標的にした薬剤やsiRNAなどによって老化細胞を選択的に除去できることが示された。<br />The hypothesis: “Removing senescent cells (senolysis) may be a novel effective therapy for primary biliary cholangitis (PBC)” was verified in this study. This study revealed that cellular senescence was frequently observed in biliary epithelial cells in small bile ducts and bile ductules in PBC and that the degree of cellular senescence was associated with the stage and activity of PBC and inadequate response to UDCA. Furthermore, cell culture study disclosed that senescence-associated molecules upregulated in biliary epithelial cells in PBC, such as Bcl-xL and IFIT3, could be novel therapeutic targets by senolytic drugs and siRNA.<br />研究課題/領域番号:18K06985, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2021-03-31<br />出典：「老化細胞制御による肝臓病の新しい治療法の開発」研究成果報告書 課題番号18K06985（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （ https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11770180/ ）を加工して作成
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佐々木, 素子 ; Sasaki, Motoko
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />本研究では, オートファジー異常と自己抗原異常表出の関連を中心に, 原発性胆汁性胆管炎/肝硬変(PBC)の病態解明と新たな治療法の分子基盤の確立, オートファジー異常検出による新しいPBCの病理診断マ
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ーカーの開発を目ざした。肝移植後肝生検や原因不明肝硬変においても, PBC特異的なオートファジー異常とミトコンドリア抗原異常発現はPBCの病理診断に有用であることが示された。さらに, PBCの胆管病変におけるオートファジー異常, ミトコンドリア抗原異常発現, 細胞老化の発生機構には, 胆管保護に重要な役割を持つAnion Exchanger 2 (AE2)の発現低下が関与することが示唆された。<br />This study addressed to clarify a pathogenesis of primary biliary cholangitis (PBC), putting focus on the association of dysregulated autophagy with abnormal expression of mitochondrial antigens. This study also addressed to develop a useful diagnostic marker for PBC. This study revealed that immunohistochemical detection of dysregulated autophagy and abnormal expression of mitochondrial antigens is a useful marker for a diagnosis of recurrent PBC after liver transplantation and cryptogenic cirrhosis. Furthermore, this study disclosed that anion exchanger 2 (AE2), which plays a role in the protection of biliary mucosa by maintaining biliary bicarbonate umbrella, showed decreased expression in the bile duct lesion in PBC. Cell culture study demonstrated that the decreased expression of AE2 was associated with dysregulated autophagy, abnormal expression of mitochondrial antigens and cellular senescence in biliary epithelial cells in PBC.<br />研究課題/領域番号:15K08341, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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