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山岸, 正和 ; Yamagishi, Masakazu
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />出版者照会後に全文公開
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田甫, 久美子 ; 稲垣, 美智子 ; 釜谷, 友紀 ; 山﨑, 松美
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太田, 嗣人 ; Ota, Tsuguhito
概要:
金沢大学フロンティアサイエンス機構<br />肥満による炎症とインスリン抵抗性の誘導にMCP-1-CCR2非依存性の未知のケモカインシグナルが関与している可能性がある。肥満モデルの脂肪組織では野生型マウス(WT)に比し、CCR5とそのリガン
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ドの発現が増加していた。高脂肪食を摂取したCCR5欠損マウスは、耐糖能異常と肝脂肪蓄積に抵抗性を示した。肥満モデルの脂肪組織におけるCCR5+マクロファージ(ATM)細胞数は著明に増加していた。一方、肥満のCCR5欠損マウスははWTに比しATMの総数は減少し、M1からM2優位へとATM表現型の転換を認めた。肥満により脂肪組織ではCCR5+ATMの浸潤・集積が増加する。また、CCR5欠損によるインスリン抵抗性の減弱にATMの量の低下のみならず質的変化、つまりM1からM2へとダイナミックなATMの表現型シフトが寄与しうる。<br />Monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) and its receptor CCR2 are pivotal for adipose tissue macrophage(ATM) recruitment and the development of insulin resistance. However, other chemokine systems may also play a role in these processes. In this study, we investigated the role of CCR5 in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance. We analyzed expression levels of CCR5 and its ligands in white adipose tissue(WAT) of genetically(ob/ob) and high-fat(HF) diet-induced obese(DIO) mice. CCR5 and its ligands were markedly upregulated in WAT of DIO and ob/ob mice. Fluorescence-activated cell sorter analysis also revealed that DIO mice had a robust increase in CCR5+cells within ATMs compared with chow-fed mice. Furthermore, Ccr5-/-mice were protected from insulin resistance, glucose intolerance, and hepatic steatosis induced by HF feeding. The effects of loss of CCR5 were related to both reduction of total ATM content and an M2 dominant shift in ATM polarization. Thus, CCR5 plays a critical role in ATM recruitment and polarization and subsequent development of insulin resistance.<br />研究課題/領域番号:22790854, 研究期間(年度):2010-2011
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易, 勤 ; Yi, Shuang-Qin
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />スンクスに高脂肪食投与実験の結果より,餌・食のことはスンクスの肥満・腸間膜脂肪蓄積に対する明かな影響はない。むしろ抗肥満現象はスンクスの脂肪代謝に関わるかと推測される。スンクスの消化管におけるY4 r
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eceptorの分布範囲は広く,分布の密度も高いことを明らかにし,スンクスの抗肥満のメカニズムに関わるかと考えられる。全身の脂肪と比べて,スンクスの腸間膜組織では脂肪前駆細胞の分布と分化能がほとんど欠如していることがわかった。今後更なる推進する課題になる。<br />According to the result of the research of high-fat diet to Suncus murinus, it was showed the diets or nutrition could not result directly obesity or visceral fat accumulation, and the anti-visceral fat accumulation maybe relate to the fat metabolism in Suncus murinus. The receptor of pancreatic polypeptide, Y4, distributed wildly and expressed highly in the gastrointestinal tract, it implied the distribution was in connection with the phenomenon of obesity-resistance in Suncus murinus. Furthermore, compare to the adipose tissues in whole body, the distribution and the differentiation potency of adipose progenitor cells were lack in the mesenteric tissue of Suncus murinus.<br />研究課題/領域番号:22590171, 研究期間(年度):2010 – 2012
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澤本, 一樹 ; Sawamoto, Kazuki
概要:
金沢大学附属病院<br />本研究課題では、肥満時の薬物動態変動を明らかにすることを目的とし、免疫抑制剤タクロリムス、シクロスポリンに焦点を当てた。Body mass indexが高値の肥満群では、他の群と比較してタクロリムスの投与量あたり
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の血中濃度が高くなった。次に肥満モデル動物を用いて検討したところ、静脈内投与及び経口投与後のタクロリムス血中濃度は肥満群で高く推移し、さらに通常群と比較してバイオアベイラビリティーの上昇を認めた。また、小腸P糖タンパク質の発現は肥満群で低下していた。以上より、肥満患者にタクロリムスを投与する際には、バイオアベイラビリティーの上昇を考慮した投与設計を行う必要性があることが示唆された。<br />We found that the dose-normalized steady-state trough concentration ratio of orally administered tacrolimus in blood is increased in obese patients with a body mass index (BMI) over 25 compared with other patients having normal and lower BMI. In order to clarify the mechanisms involved in this increase, we examined the influence of obesity on tacrolimus pharmacokinetics using genetically obese model rats. Rats (18 weeks of age) were given tacrolimus intravenously or orally. The blood concentrations of this drug in obese rats were higher than those in lean rats after administration via both routes. The bioavailability of tacrolimus was significantly increased in obese rats compared with lean rats. Protein expression of P-glycoprotein in the small intestine was significantly decreased in obese rats. These results indicate that the high blood concentration of tacrolimus in obese patients is presumably a consequence of increased tacrolimus bioavailability.<br />研究課題/領域番号:24790149, 研究期間(年度):2012-04-01 – 2015-03-31
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井上, 啓 ; Inoue, Hiroshi
概要:
金沢大学新学術創成研究機構<br />代表者は、中枢神経インスリン作用により肝糖代謝制御が肝臓STAT3活性化を介したメカニズムにより調節される事を明らかにしている。また、肝臓特異的STAT3欠損マウスが肝臓脂肪蓄積の増加を呈するが、最近で
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は、中枢神経インスリン作用により肝脂肪合成系が抑制されること、中枢神経インスリン作用による肝エネルギー代謝調節が肥満に伴い障害され、そのメカニズムとしての肝小胞体ストレスが重要であることを解明している。インスリンは、肝臓に直接作用し、脂肪合成を促進する事が知られており、新たに代表者らが見出した中枢神経インスリン作用による肝脂肪合成抑制作用に関しては解明がなされていない。また、インスリンと同様に、中枢神経性肝糖産生抑制作用を発揮する視床下部ヒスチジン・ヒスタミン作用も、肝脂質合成を抑制することを見出している。本研究課題は、インスリンやヒスタミンの中枢神経作用による肝脂肪合成抑制の生理的重要性と作用メカニズムの解明を目的としている。中枢神経作用は、迷走神経を介し、クッパー細胞からのIL-6分泌促進を誘導し、肝細胞STAT3を活性化し、肝糖産生を抑制する。このようなメカニズムが、中枢神経性の肝臓脂肪合成抑制に果たす役割を検討した。迷走神経切除によって、中枢神経性の肝糖産生抑制作用が障害されるが、中枢神経性の肝脂肪合成抑制には、明らかな変化を示さなかった。また、肝臓特異的にSTAT3を過剰発現を行ったところ、肝糖産生酵素の遺伝子発現は減少するものの、肝脂肪合成酵素の発現は明らかな変化を示さなかった。これらの結果から、中枢神経性肝脂肪合成調節は、中枢神経性肝糖産生調節とは異なったメカニズムで制御されることが明らかになった。<br />研究課題/領域番号:25126709, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2015-03-31
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中村, 裕之 ; Nakamura, Hiroyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />アレルギー疾患、特に難治性の気管支喘息と肥満の合併が、共通した食生活の問題から生じることが指摘されている。25年度にリクルートできた年齢3-5歳の児で3年間に喘息が消失した人の子4人と、存続した子5人
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、花粉症が存続した4人について、採取した糞便より、腸内菌種解析とメタゲノム解析を行った。その結果、3群間には、炭水化物摂取の差と、Enterobacteriaceaeなどの発現パターンの差が認められた。特に、喘息消失群と存続群ではBidfidobacteriuの発現パターンと体重増加の関係が認められることから、小児の喘息の消失には、炭水化物などの摂取を控えた体重増加の抑制が有効であると推測された。<br />The combination of allergic diseases such as asthma and obesity or overweight are considered to be produced by the eating habits. We have performed 3 years follow-up study on infants aged 3-5 years from 2013 and analyzed the strain of intestinal flora and metagenome. Four infants disappeared asthma and 5 did not, and 4 still showed pollinosis. We have observed the differences in the pattern of the expressions of enterobacteriaceae together with the intake of carbohydrates among the three groups. There was a correlation between the pattern of the expressions of the bidfidobacteriu and the increase in weight of infants after comparing between the infants with and without the disappearance of asthma. These results suggest that inhibiting unnecessary intake of carbohydrates, subsequently suppressing the excess of weight gain lead to the disappearance of asthma in infants.<br />研究課題/領域番号:25670295, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2016-03-31
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須釜, 淳子 ; Sugama, Junko
概要:
金沢大学新学術創成研究機構<br />本研究の目的は、BMI25以上の肥満者を対象に運動・栄養指導による減量プログラムを実施し、皮膚内部の酸化ストレスと真皮層の構造と体重・皮下脂肪量変動との関係を明らかにすることである。初回149名のうち1
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年後も調査できた対象者は51名であった。減量しBMI25未満となった者は11名であった。腹部真皮厚みは4名で減少し、輝度は4名で増加した。また大腿部真皮厚みは7名で減少し、輝度は7名で増加した。皮膚酸化ストレスを反映する毛根部のHO-1mRNA発現は腹部3名、大腿部3名が減少した。減量しても皮膚が標準体型群様に変化しない者もいることが明らかとなり、今後のスキンケア開発には要因の探索が必要である。<br />The purpose of this study was to clarify the skin changes in overweight and obese Japanese males participated in the 1-year walking program. This study was approved by the Medical Ethics Committee of Kanazawa University (No.430). Subcutaneous thickness was assessed by using the ultrasound device with the 18-MHz frequency and dermal echogenicity was also assessed by ultrasound device with the 20-MHz frequency. Moreover, skin oxidative stress was assessed by measuring the mRNA expression level of heme oxygenase-1 (HO-1) in hair follicles. There were 18 males who successfully lost body weight and 11 of their BMI were equal or less 25. Dermal echogenicity increase was found in 38.8% (7/18) lose weight males’ abdomen images and in 61.1% (11/18) thigh images. HO-1 expression level decrease was found in 66.7% (6/9) lose weight males’ abdomen samples and in 50% (4/88) thigh samples.<br />研究課題/領域番号:26293444, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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安藤, 仁 ; Ando, Hitoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />体内時計は糖・脂質代謝など様々な生理機能の恒常性維持に重要な役割を果たしていることが、臓器特異的時計遺伝子欠損マウスの解析などにより示唆されている。しかし、正常に機能する体内時計が障害された場合の影響
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、特に肝や脂肪組織などの末梢時計障害の影響は、十分に解明されていない。本研究では、正常マウスを用い、照明条件あるいは給餌時刻を変更することにより、全身性および末梢特異的体内時計障害モデルをそれぞれ開発した。両モデルとも摂餌量は低下するにもかかわらず体重への影響は認めず、前者では耐糖能の悪化も認めた。このことより、中枢時計と末梢時計はどちらも代謝の調節に重要な役割を果たしていることが示された。<br />The results of studies using tissue-specific clock gene knock out mice etc. suggest that circadian clocks play a significant role in maintaining homeostasis of various physiological functions including glucose and lipid metabolisms. However, it remains to be seen what happens if circadian clocks (in particular, peripheral clocks) are disrupted in bodies with innately intact clocks. In this study, we've developed the models of systemic and peripheral tissues-specific disruption of circadian clocks by changing the light/dark cycle or feeding time, respectively, using normal mice. Consequently, decreased food intake without change in body weight was found in both the models, and impaired glucose tolerance was seen in the systemic model. These results suggest that both central and peripheral clocks play an important role in regulating metabolisms.<br />研究課題/領域番号:15K08594, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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盛重, 純一 ; Morishige, Jun-ichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />リゾホスファチジン酸（LPA）とスフィンゴシン1-リン酸（S1P）は，細胞内外でのシグナル分子として細胞の機能発現に重要な働きを担う脂質分子である。本研究では，様々な病気につながる肥満にLPAあるいは
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S1Pの産生異常が関係すると想定し，ポリフェノール類で生体内のLPAあるいはS1P量を是正することで脂肪新生を抑制できるか検討した．その結果，LPAとS1Pの両方または何れか一方の産生酵素の活性を阻害したケルセチン，フィセチン，ルテオリン，レスベラトロールおよびクルクミンを前駆脂肪細胞に添加することで脂肪細胞への分化およびトリアシルグリセロール合成が抑制されることを明らかとした．<br />Lysophosphatidic acid (LPA) and sphingosine 1-phosphate (S1P) are bioactive lipid mediators that are crucial for the regulation of diverse biological processes. We assumed that abnormal production of LPA and S1P contribute to fat development in obesity, which leads to various diseases such as arteriosclerosis, coronary artery disease, diabetes and hypertension. By screening from commercially available polyphenols, we found that querctin, kempherol, robinetin, cathekin, propyl gallate, luteolin, resveratrol, curcumin, myricetin have inhibitory activities to LPA- and/or S1P-producing enzymes. In these polyphenols, quercetin, fisetin, luteolin, resveratrol and curcumin prevent cell differentiation and triacylglycerol synthesis, showing the foods contained these polyphenols are useful as anti-obesity food.
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長田, 直人 ; Nagata, Naoto
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />ブロッコリースプラウトに含まれる機能性因子グルコラファニンを混ぜた高脂肪食を与えたマウスは体重増加率が約15％抑えられ，内臓脂肪量が約20％減少し，脂肪肝と血糖値の上昇が抑えられた。その作用機序として
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，グルコラファニンが，①脱共役タンパク質１（UCP-1）を増加させ，エネルギー消費の増加と脂肪燃焼をもたらすBrowningを促進した。また，②グルコラファニンは，内毒素（LPS）を過剰産生するデスルフォビブリオ科の腸内細菌の増殖を抑制しており，血液中の内毒素を低下させ，代謝性エンドトキシン血症を改善するという作用を発見した。さらに，グルコラファニンの標的分子として転写因子Nrf2が重要であった。<br />Glucoraphanin, a phytochemical in broccoli sprouts, attenuated weight gain, decreased hepatic steatosis, and improved glucose tolerance and insulin sensitivity in high fat diet (HFD)-fed wild-type mice but not in HFD-fed Nrf2 knockout mice. Glucoraphanin increased uncoupling protein-1 (Ucp-1) protein levels in subcutaneous adipose depots, thereby increased energy expenditure. In addition, glucoraphanin suppressed Desulfovibrionaceae in gut microbiomes of HFD-fed mice, and decreased plasma lipopolysaccharide levels. By promoting fat browning, limiting metabolicendotoxemia-related chronic inflammation, and modulatingredox stress, glucoraphanin may mitigate obesity, insulin resistance, and nonalcoholic fatty liver disease.<br />研究課題/領域番号:15K00813, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2018-03-31
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永島田, まゆみ ; Nagashimada, Mayumi
概要:
病態形成におけるフラクタルカインの役割は、疾患ごとに炎症を惹起または抑制のいずれにも調節し、大きく異なる。本研究課題では、肥満による炎症の誘導と維持におけるフラクタルカインとその受容体CX3CR1の役割について検討を行った。受容体CX3CR
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1を欠損したマウスは、対照群に比し、高脂肪食摂取によるインスリン抵抗性・高血糖・脂肪肝の増悪を認めた。フラクタルカイン-CX3CR1系は、肥満によるインスリン抵抗性の形成に重要であることが示唆される。現在、炎症細胞との関連性に着目し、フラクタルカイン-CX3CR1の慢性炎症、インスリン抵抗性に与える影響とそのメカニズムについて解析を進めている。<br />The physiological and pathophysiological role of fractalkine and its receptor CX3CR1 in diseases are complex and not fully understood. In particular, it is not known how fractalkine-CX3CR1 can regulate obesity-associated chronic inflammation and metabolic diseases. Here, we investigated the role of fractalkine and CX3R1 system in obesity-induced inflammation and insulin resistance. We found that CX3CR1 deficient mice showed that insulin resistance, glucose intolerance, and hepatic steatosis in response to high fat (HF) feeding. These data suggested that fractalkine-CX3CR1 signal play a crucial role in development of insulin resistance. Further studies to clarify the mechanism by which fractalkine-CX3CR1 regulate inflammation and insulin resistance are going on.<br />研究課題/領域番号:25860745, 研究期間(年度):2013-04-01 - 2015-03-31
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盛重, 純一 ; Morishige, Junichi
概要:
多様な機能をもつリゾリン脂質メディエーターのスフィンゴシン1-リン酸（S1P）がその2型受容体（S1P2）を介して肥満に及ぼす影響を調べた．食事誘導性肥満モデルにおいて，S1P2欠損マウスでは精巣上体白色脂肪組織重量が増加し，肝脂肪が減少す
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る傾向を示した．さらにS1P2欠損マウスでは，低温環境下での体温維持能力が低下しており，基礎的なエネルギー消費能力が低下していることが示唆された.<br />Sphingosine 1-phosphate (S1P) is bioactive lysophospholipid mediator interacting with five receptors. Here, we investigated the roles of S1P receptor 2 (S1P2) in obesity. S1P2-deficient mice (S1P2 KO) fed high-fat diet showed increased epididymal white adipose tissue weight and decreased liver fat. Moreover, acute cold exposure evoked hypothermia in S1P2 KO mice than in WT mice, showing thermogenic activity is decreased in S1P2 KO mice.<br />研究課題/領域番号:17K16144, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2019-03-31
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安藤, 仁 ; Ando, Hitoshi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />褐色脂肪細胞（BA）の体内時計の病態生理学的意義を明らかにするために、BA特異的に体内時計を欠損したマウスを作製した。このマウスでは、BAにおいて脂肪酸を利用した熱産生の障害が認められ、自発運動量の増
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加や骨格筋のふるえによる熱産生を増加させて代償的に体温を維持していた。また、エネルギー消費量が少なく、高脂肪食負荷時には肥満が増悪した。したがって、BAの体内時計は熱産生の制御に重要であり、肥満・生活習慣病の予防・治療標的となることが示唆された。<br />To elucidate the pathophysiological role of circadian clock in brown adipocytes (BA), BA-specific clock knockout mice were generated. This strain showed impairment of thermogenesis using fatty acids and maintained body temperature by increasing shivering and behavioral thermogenesis. Moreover, the conditional knockout mice exhibited reduced energy expenditure and were more prone to diet-induced obesity. These results reveal the importance of the BA clock for controlling thermogenesis and preventing/treating obesity and related diseases.<br />研究課題/領域番号:18K08470, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「褐色脂肪細胞における熱産生リズムの形成機構解明と制御法の開発」研究成果報告書 課題番号18K08470（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K08470/18K08470seika/）を加工して作成
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金子, 周一 ; Kaneko, Shuichi
概要:
研究成果は目的に応じて、1.肝臓病における包括的発現遺伝子データベース作成、2.従来から知られている肝臓病の解析、3.新たな解析法、診断・治療法の開発、4.従来は肝臓病と考えられていなかった肝臓異常の検出、の4点に分類し以下に簡潔に記入した
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。1.肝臓病における包括的発現遺伝子データベース作成肝臓における包括的発現遺伝子情報と臨床情報をデータベース化した。世界最大となる正確で系統的な各種肝臓病のヒト肝臓における発現遺伝子データベースを構築した。2.従来から知られている肝臓病の解析解析情報を用いて慢性肝炎など従来から肝臓病として知られる疾患の研究を行った。B型およびC型慢性肝炎、自己免疫性肝炎および原発性胆汁性肝硬変、肝癌を解析し発現遺伝子情報を用いることによって包括的発現遺伝子情報からみた疾病の診断および病態解析だけでなく、従来の研究手法で解決できなかった重要な問題点を解決した。3.新たな解析法、診断・治療法の開発#1を用いることによってヒトにおいても染色体に臓器特異的な発現遺伝子の集積領域があること、これを用いることによって新規肝臓発現遺伝子の探索が可能であることを示した。病態解析だけでなく肝臓疾患の治療方針の決定にもgenomics技術が有用であることを示し、この業績によって平成16年度の産学官連携功労者文部科学大臣賞を受賞した。4.従来は肝臓病と考えられなかった肝臓異常の検出軽度の異常あるいは従来は正常と診断されていた肝臓の解析を行った。糖尿病および肥満を有する症例の肝臓における包括的発現遺伝子は対照群と大きくことなること、それらの異常が各種の代謝異常と密接に関連し、さらには全身の動脈硬化病変の進行にも密接に関係する可能性を示した。<br />Results are summarized according to the four objects of this study.1.Construction of comprehensive gene expression profile database of liver diseases.Data base of gene expression profile of liver diseases were constructed with the clinical information, which is the biggest human liver database in the world.2.Analysis of liver diseases.Comprehensive analysis of gene expression of samples from chronic hepatitis B and C, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, hepatocellular carcinoma were performed using serial analysis of gene expression (SAGE) and DNA chips, and demonstrated new findings on the diagnosis and understanding of the pathogenesis of those diseases.3.Development of new methods for the analysis, diagnosis, and treatment of liver diseases.Tissue specific region was found in the human chromosome by using the database #1. This method enables the discovery of tissue specific gene in the chromosomal region. The efficacy of treatment for liver disease was successfully predicted by the comprehensive gene expression analysis.4.Detection of hepatic abnormality, which is not considered as important diseases.Expression profile of diabetic liver with or without obesity was comprehensively analyzed. Gene expression in the diabetic liver was clearly different from that in non-diabetic liver. Furthermore, genes relating with angiogenesis were up-regulating in the liver, indicating that diabetic liver is directly relating with systemic complication including atherosclerosis.<br />研究課題/領域番号:13854015, 研究期間(年度):2001-2005<br />出典：「Genomics技術による新しい肝臓病学の確立」研究成果報告書 課題番号13854015 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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篁, 俊成 ; Takamura, Toshinari
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />近年、肥満は小胞体(ER)ストレスを惹起することで肝臓および脂肪組織にインスリン抵抗性を誘導することが示された。本研究では、肥満がいかにERストレスを誘導するかの分子メカニズムを解明した。肥満状態の肝
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臓ではプロテアソーム(PS)活性が低下し、ポリユビキチン化蛋白質が蓄積した。このPS機能異常は、異常蛋白質の蓄積に起因するERストレスを誘導し、JNK活性化を介して肝にインスリン抵抗性を惹起した。これとは独立して、PS機能障害はFoxO1分解を抑制して肝糖新生を促進した。さらにPS機能障害によるタンパク分解抑制とERストレスの惹起がSREBP-1cを活性化して直接的に肝を脂肪化した。<br />Chronic endoplasmic reticulum (ER) stress is a major contributor to obesity-induced insulin resistance in the liver. Here, we investigated the molecular link between obesity and ER stress. Mouse models of obesity and diabetes and proteasome activator 28 (PA28)-null mice showed 30-40% reduction in proteasome activity and accumulation of poly-ubiquitinated proteins in the liver. PA28-null mice also showed hepatic steatosis, decreased hepatic insulin signaling, and increased hepatic glucose production. The link between proteasome dysfunction and hepatic insulin resistance involves ER stress leading to hyperactivation of c-Jun N-terminal kinase and forkhead box O1 (FoxO1) activation in the liver. Taken together, our data suggest that proteasome dysfunction mediates obesity-induced ER stress, leading to insulin resistance in the liver.<br />研究課題/領域番号:23591301, 研究期間(年度):2011-2013
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樋井, 栄一 ; Hinoi, Eiichi
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />本研究では、褐色脂肪細胞活性化におけるGDF5-Ifrd1経路の重要性を明らかとすることを目的とした。脂肪組織特異的Ifrd1欠損マウスを作製し、表現型解析を行った。通常食条件下では、著明な変化は認め
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られなかった。一方、高脂肪食負荷条件下において、脂肪組織特異的Ifrd1-KOマウスでは、野生型マウスと比較して、内臓脂肪蓄積量の減少と、脂肪組織における褐色脂肪細胞マーカー遺伝子の発現上昇が認められた。以上の結果から、GDF5-Ifrd1シグナルが褐色脂肪細胞活性化および全身エネルギー代謝に関与する可能性が示唆された。<br />We have previously demonstrated drastic upregulation of the bone morphogenic protein (BMP)/growth differentiation factor (GDF) family member, GDF5, which is capable of promoting brown adipogenesis, in brown adipose tissue (BAT) of obese mice. Moreover, we have identified that GDF5 activates a transcriptional coactivator/repressor, Interferon-related developmental regulator 1 (Ifrd1), in brown adipose tissue. Here, we show a possible interaction between GDF5-Ifrd1 axis and brown adipogenesis. Ifrd1 deficiency in adipose tissue did not affect body weight, fat mass, glucose tolerance and insulin sensitivity under normal chow condition, along with a trend toward the lower level of fat mass under high fat diet condition. Moreover, expression of brown adipocyte markers including Ucp1 was significantly increased in adipose tissue in adipocyte specific Ifrd1 knockout mice. Together, these findings suggest GDF5-Ifrd1 axis may control brown adipogenesis and energy homeostasis.<br />研究課題/領域番号:26670449, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2016-03-31
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大辻, 浩 ; Ohtsuji, Hiroshi
概要:
肥満状態は代謝機能不全、多臓器不全を来たし様々な疾患において病態を複雑なものにすることが知られている。今回我々は高脂肪食を負荷した肥満マウスにおいて冠動脈結紮心筋梗塞モデルを作成、病態やメカニズムに関して検討を行った。肥満心筋梗塞マウスは死
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亡率が上昇し、マイクロアレイ解析によりPAI-1が予後悪化因子として考えられた。PAI-1阻害薬は肥満状態における心筋梗塞後の予後を改善した。また、PAI-1ヘテロ遺伝子欠損マウスにおいては梗塞後の心拡大抑制、心不全の軽減が見られた。PAI-1を抑制することにより肥満状態において重症化する心筋梗塞後リモデリングを制御、治療として介入できる可能性が示唆された。<br />The diverse clinical characteristics of obesity illustrate the complexity of this disease, involving the dysregulation of several metabolic pathways and multiple genetic targets. To understand the effect of obesity on the pathophysiology of myocardial infarction, we used high fat died (HFD) induced obesity mice with left descending artery ligation (HFD-MI). Compared with mice fed normal chow diet (NC) induced myocardial infarction (NC-MI), the prognosis of HFD-MI is worse and heart failure is exacerbated. Microarray analysis 24 hours after MI or sham operation shows that the expression level of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is elevated in both the liver and the adipose tissue. Treatment with PAI-1 inhibitor improved the prognosis of HFD-MI. Cardiac remodeling and heart failure was significantly attenuated in PAI-1 hetero-knockout mouse with HFD than wild type littermate. In conclusion, we suggest PAI-1 is the therapeutic target of myocardial infarction with obesity.<br />研究課題/領域番号:25860590, 研究期間(年度):2013-04-01 – 2015-03-31
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伊勢, 拓之 ; Ise, Takuyuki
概要:
金沢大学附属病院<br />昨年度の本研究において,門脈内へ投与したオレイン酸が糸球体瀘過値(GFR)を増加させることを明らかにした.本年度は,肥満において血中濃度の上昇が認められるレプチンの腎機能ならびに腎交感神経活動への効果を検討した.
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麻酔下雄性Sprague-Dawleyラットの左腎神経束にステンレス電極を装着し腎交感神経活動および単位時間あたりのバースト数をコンピュータに記録した.併せて,膀胱尿,動脈血を経時的に採取し,腎クリアランス実験を行った.リコンビナントマウスレプチン1mg/kg BWを静注し,尿量,尿中電解質排泄量,イヌリンクリアランスによるGFRを測定し,腎交感神経活動を記録した.平均血圧,心拍数,GFRに有意な変動は認められなかった.腎交感神経活動はレプチン投与開始後0-30,30-60,60-90,90-120分において,前値の23,29,43,61%増加し,120-150,150-180分でも前値の54,52%の増加が持続した.一方,尿中ナトリウム排泄量は,前値の707nEq/100gBW/minからレプチン投与後の0-30,30-60分ではそれぞれ2056,2517nEq/100gBW/minへ増加したが,その後は1343,948,784,683nEq/100gBW/minと漸減した.ナトリウム排泄分画もこれと平行して変化した.以上よりレプチンは尿細管でのナトリウム再吸収を抑制する一方,腎交感神経活動を亢進させ,両者のバランスによりナトリウム排泄が規定されるものと推測された.肥満においてはレプチン,遊離脂肪酸等の液性因子が複合的に腎に作用して,GFRの増加,腎交感神経活性の亢進,ナトリウム貯留という特異な腎機能の変化をもたらし,高血圧の発症に関与する可能性が考えられる.<br />研究課題/領域番号:10770525, 研究期間(年度):1998 – 1999<br />出典：「門脈内脂肪酸注入の腎血行動態に及ぼす効果」研究成果報告書 課題番号10770525（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10770525/)を加工して作成
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論文 |
論文
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長瀬, 博文 ; Nagase, Hirofumi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />高血圧症は、心疾患や脳血管疾患等の循環器疾患の危険因子としての病理的役割や、わが国における罹患率の高さの観点からも、その病態解明が望まれている重要な疾患である。昨年度は、高血圧症の病態における一酸化窒
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素の役割を検討したところ、高血圧症の病態が進展するに従って一酸化窒素の産生が増加する傾向があることを示唆する結果が得られ、高血圧症の長期罹患に伴う動脈硬化といった病理学的プロセスに一酸化窒素産生が関わっているという仮設を支持した。また、体外からの一酸化窒素の発生源として喫煙の影響が無視できないことを明らかにし、一酸化窒素の高血圧症の病態での役割を考えていく上で考慮すべき重要な因子と捉えられた。今年度は、高血圧の病態と一酸化窒素との関係にさらに迫るため、肥満抑制関連物質レプチンが交感神経系を活性化させると同時に一酸化窒素(NO)も誘導しながら、血圧を調整することが報告された(Diabetes1999Apr;48(4):903-8)ことをうけ、高血圧症におけるNOおよびNO合成酵素遺伝子多型性の関与に加え、血漿レプチンレベルの基礎的な検討をした。肥満度(BMI)に従って、やせ群(BMI-19.8)、標準群(19.8-24.2)、肥満群(24.2-)の3群に分け、血漿レプチンの平均濃度を比較したところ、やせ群1.321ng/ml、標準群2.025ng/ml、肥満群3.450ng/mlと肥満度の高さと有意に関連性を示していた。血圧を目的変数とした重回帰分析を行った結果、血漿レプチン濃度は、収縮期血圧を有意に説明し、年齢、BMI、飲酒を考慮してもその有意性は変わらなかった。拡張期圧がレプチン濃度によって有意に説明できたのは、標準群においてのみであった。これらの結果は、過剰なレプチン分泌が高血圧症の病態に影響を与えていることを示唆している。従って、高血圧の病態を考える際に、一酸化窒素の発生と共に、レプチンの分泌も同時に考慮していく必要があることを示した結果ととらえることができた。<br />研究課題/領域番号:10770154, 研究期間(年度):1998 – 1999<br />出典：「一酸化窒素合成酵素の遺伝子多型性からみた生活習慣病の予防医学的研究」研究成果報告書 課題番号10770154（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10770154/)を加工して作成
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論文 |
論文
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野原, 淳 ; Nohara, Atsushi
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />核内受容体は特有のリガンド存在下に多数の遺伝子群を協調的に発現制御する転写因子で,フィブラート剤チアゾリジン剤は,それぞれ核内受容体PPARαおよびγを標的としている.PPARsに限らずRetinoi
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d-X-receptor (RXR)とヘテロダイマーを形成して作用する核内受容体は,近年代謝に重要な多数の遺伝子の制御が示され,MetSに代表される代謝疾患治療戦略の重要な標的となっている.しかし,動物実験では明らかでもヒトでも同じとは限らない.この点で機能的遺伝子変異の同定は重要な知見を与えるものであり,また核内受容体を標的とする治療の開発には必須の情報でもある.我々は高脂血症患者を対象としてPPARα,γ,δ,LXRα,Farnesoid-X-receptor (FXR),RXRγ遺伝子を検索,これまでに4個のミスセンス型(PPARαG395E, PPARαD140N, PPARγ2 P12A, RXRγG14S)と5'端非翻訳領域の多型1個(FXR -1g->t)を同定した.RXRγ S14多型保持者は一般人(5%)と比較しFCHLに有意に高頻度(15%)で,TG高値およびHDL-C低値であり,冠動脈造影施行105例でcoronary stenosis indexが有意に高値であった.機能解析でRXRγS14は機能亢進型であり,リポ蛋白リパーゼプロモーター配列の転写をより強く抑制した.これらの結果よりRXRγ遺伝子はFCHLの遺伝子背景に何らかの寄与をしていると考えられた.FXR遺伝子-1g->t多型では-1t保持者は有意にBMI高値,TC低値,拡張期血圧低値,腹部USで脂肪肝は低頻度と多彩な影響がみられた.またスタチンを投与した症例の解析では,FXR-1t保持者は-1gg保持者に比べより強くTchが低下,治療効果の予測にも重要と考えられた.<br />研究課題/領域番号:17790603, 研究期間(年度):2005 – 2006<br />出典：「代謝関連核内受容体遺伝子変異機能解析と肥満および脂質代謝異常」研究成果報告書 課題番号17790603（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17790603/)を加工して作成
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論文 |
論文
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崔, 吉道 ; Sai, Yoshimichi
概要:
近年、肥満時の肝臓での慢性的な炎症状態の役割が注目を集めている。また、炎症性サイトカインが薬物代謝酵素に影響する可能性が示唆されている。そこで、フェンタニルの体内動態の変動要因として慢性炎症に着目し、アジュバント誘発関節炎モデルラットを用い
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てフェンタニルの経皮吸収に対する影響を検討したところ、炎症ラットは肝臓のCYP3A活性が有意に低下していたにもかかわらず、フェンタニル静脈内投与時のAUCやクリアランス、代謝比に有意差が認められなかったことから、慢性炎症がフェンタニルの消失過程に与える影響は小さいことが示唆された。<br />It has received a lot of attention that the role of chronic inflamation of the liver on the obese and that inflamatory cytokines affect drug metabolism. We have assessed the impact of inflamation of the disposition of fentanyl in obese using adjuvant arthritis model (AA rats). The intravenous study indicated that arthritis did not influence fentanyl concentration, although fentanyl distribution decreased in parallel with the body fat decrease in AA rats. After transdermal administration, the dose-adjusted fentanyl concentration was significantly decreased in AA rats, indicating that the skin contributes to fentanyl metabolism, and that arthritic status is one of the factors contributing to inter-individual differences in fentanyl concentration, when fentanyl is administered via a transdermal delivery patch.<br />研究課題/領域番号:15K08092, 研究期間(年度):2015-04-01 - 2019-03-31<br />出典：研究課題「肥満時の薬物動態変動による医薬品副作用の回避戦略」課題番号15K08092（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-15K08092/15K08092seika/)を加工して作成
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