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八木, 俊浩
概要:
金沢大学医系研究がん医科<br />フェンタニルの脳移行に及ぼすプロポフォールの影響について検討した.実験はラットを用い,フェンタニル単独またはプロポフォールと併用で単回静注した場合と,単独または併用で60分間持続静注した場合の血中濃度と脳
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内濃度を測定した.単回静注では,プロポフォール併用によってフェンタニルの血中濃度は変化しなかったが,脳内濃度は約2/3に低下した.脳血流量は単独と併用間に有意差はなかった.持続静注では,プロポフォールないし脂肪乳剤の併用で,血中濃度が単独投与の場合の約1.5倍に上昇したが,脳内濃度はプロポフォール併用で約1/2に低下した.脂肪乳剤のみの併用では,血中濃度は上昇したが脳内濃度は減少傾向を示す程度であった.以上より,プロポフォール併用でフェンタニルの脳移行が抑制され,脳血流量変化および脂肪乳剤の関与は否定的で,プロポフォール自体がBBBの能動輸送低下に関与していると考えられた.また,両剤の併用麻酔法では,血中と脳内濃度に乖離があり,投与量・投与速度には細心の注意が必要と思われた<br />原著論文
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木矢, 剛智 ; Kiya, Taketoshi
概要:
金沢大学理工研究域生命理工学系<br />感覚情報に応じた適切な行動の選択は生物の生存において極めて重要な役割を果たす。本研究では、シンプルな脳構造であるにも関わらず、回路・分子のロジックに於いては他の動物と共通の原理を保有する昆虫の脳に着
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目し、感覚情報入力と行動出力の対応関係が明確な性フェロモン伝達神経回路の可視化と機能解析を目的とした。本研究では、本研究者が発見した神経活動依存的な発現増加を示す遺伝子Hr38に着目し、カイコガとショウジョウバエの2種の昆虫を用いて、活動依存的な神経回路可視化法及び機能解析法を構築した。本手法を用いることで、既知の回路に加え新規な神経回路が性フェロモン情報処理に関与することを見出した。<br />How do animals select their behavior in response to certain sensory inputs? Appropriate response to sensory information is critical for animal survival. In the present study, I focused on the brain of insects which has low complexity, but has similar circuit property and molecular basis as the brain of other animals including vertebrates. In many insects, sex pheromone induces stereotypic courtship behavior with clear relationship between receptor and behavior. Here, I established a novel neural circuit tracing method utilizing an activity-dependent gene expression. Recently, I identified a novel immediate early gene Hr38, whose expression increases in response to neural activity. In the present study, I used the promoter activity of Hr38 to express GFP in order to visualize neurons activated by sex pheromone or courtship behavior. In addition to previously known neural circuits, I identified novel circuits involved in courtship behavior.<br />研究課題/領域番号:26850218, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2016-03-31
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木矢, 剛智 ; Kiya, Taketoshi
概要:
外界からの情報を正確に感知し、適切に応答することは、動物の生存・子孫維持に極めて重要である。本研究者は比較的シンプルな構造からなる昆虫の嗅覚系に着目し、性フェロモン受容が行動を制御する仕組みの解明に取り組んできた。本研究ではカイコガの脳より
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神経活動依存的に発現量が増加する新規な遺伝子としてHr38を同定し、これがカイコガ・ショウジョウバエの脳において神経活動のマーカーとして利用できることを見出し、異性の匂いに応答する細胞の包括的同定に成功した。さらに遺伝子組換え昆虫を用いて神経活動の起こった神経細胞特異的にGFPなどのレポーター遺伝子を発現する昆虫の作成を試みた。<br />Many insects exhibit stereotypic instinctive behavior, but the underlying neural mechanisms are not well understood due to difficulties in detecting brain activity in freely-moving animals. Immediate early genes (IEGs) whose expression is transiently and rapidly upregulated upon neural activity are powerful tools for detecting behavior-related neural activity. In the present study, I identified Hr38 as a novel IEG that is transiently expressed in the male silkmoth, Bombyx mori, by female odor stimulation. Using Hr38 expression as an indicator of neural activity, I mapped comprehensive activity patterns of the silkmoth brain in response to female sex pheromones. I found that Hr38 can also be used as a neural activity marker in the fly, Drosophila melanogaster. Using Hr38, I constructed a neural activity map of the fly brain in response to female stimulation. In adddition, I established transgenic insects whose active neurons can be visualized with GFP, using Hr38 expression as tools.<br />研究課題/領域番号:24780047, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2014-03-31
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岩見, 雅史 ; Iwami, masafumi
概要:
昆虫の発生において、エクジソンは各組織で特異的な遺伝子発現を誘導させ、結果的に脱皮・変態を促す。一方、脳はエクジソンの合成・分泌を刺激する前胸腺刺激ホルモン(PTTH)を分泌し、最上位で昆虫の発生を支配している。脳では同時に、エクジソンに応
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答して様々な遺伝子が発現し、幼虫型から蛹型、成虫型へと形態的にもダイナミックな再構築が行われる。従って、脳におけるエクジソン応答遺伝子は、脳の再構築や内分泌系を介した後胚発生の制御に関与していることが示唆され、これらの解析により昆虫の後胚発生を司る分子メカニズムの解明が期待される。本研究では、カイコガ遺伝子の約80%を網羅したマイクロアレイ及びサブトラクションライブラリーによるエクジソン応答遺伝子の網羅的発現解析を行った。マイクロアレイでは、体内エクジソン濃度の低い5齢2日幼虫を用いて、エクジソン投与後2時間のサンプルとコントロールとしてリンガーを投与したサンプル間で全RNAを比較し、データを得た。加えて、エクジソンは、エクジソン受容体(EcR)及びUSPを介して、遺伝子の転写を直接誘導することから、EcRのisoformの一つEcR-A遺伝子のエクジソン応答性と脳内発現細胞の同定を試みた。マイクロアレイより、エクジソンにより発現が誘導される93の遺伝子、発現が抑制される97遺伝子を、サブトラクションライブラリーより7遺伝子を同定した。これら遺伝子の内、約30について発現細胞を同定したところ、ほとんどの遺伝子がPTTH産生細胞でのみ発現が見られた。一方、EcR-A遺伝子の脳内における発現細胞もPTTH産生細胞のみであった。エクジソン応答遺伝子のほとんどが、PTTH産生細胞でのみ発現していることは、PTTH産生細胞が昆虫の変態において、脳の機能と形態の制御機構を支配する細胞、すなわち、"master cells"の役割を担っていることを示唆している。<br />The steroid hormone, 20-hydroxyecdysone (20E), triggers the major developmental transitions of insects including molting and metamorphosis. 20E regulates target genes directly through the receptor and executes development. The dynamic morphological changes of the brain during metamorphosis such as the formation of optic lobes are also caused by 20E action. In the silkworm Bombyx mori, the 20E level is controlled by the prothoracicotropic hormone (PTTH) and PTTH is produced by the two pairs of lateral neurosecretory cells in the brain. Beside PTTH, the brain produces peptide hormones necessary for metamorphosis. The insect brain is thus the center of insect developmental control and the 20E action in the brain governs the post-embryonic development including the morphological change of the brain itself. However, the genomic response to 20E in the brain during metamorphosis has not been identified systematically.We therefore performed comprehensive expression analysis of the 20E-responsive genes of Bombyx brain with a microarray on which over 80% of total Bombyx genes are arranged and with a 20E-inducible cDNA library. We focused on the direct genomic response by 20E during metamorphosis and have identified 93 up-regulated and 97 down-regulated genes from the microarray and at least 7 genes from the cDNA library. In situ hybridization showed that major expression site of these genes characterized is at the PTTH-producing cells (PTPCs). One of the ecdysone receptor complex genes, EcR-A is also up-regulated by 20E and their mRNAs were detected exclusively in PTPCs in the larval brain. This result indicates that PTPCs are the major 20E-responsive cells in the larval brain and suggests that PTPCs are the master cells of insect metamorphosis.<br />研究課題/領域番号:15580039, 研究期間(年度):2003-2005<br />出典：「ステロイドホルモンによる脳の機能と形態の制御機構」研究成果報告書 課題番号15580039 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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宮地, 利明 ; Miyati, Toshiaki
概要:
本研究では，頭蓋内環境の恒常性や脳の組織物性などを非侵襲的にモニタリングして臨床に役立たせるために，グラビティ磁気共鳴イメージング（MRI）システムを開発した．磁気共鳴イメージング（MRI）装置において体位を変化させて（立位または座位と臥位
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及び頭低位，仰臥位と腹臥位，右側臥位と左側臥位），グラビティMRI手法によって重力代償能（体位変化時おける脳血流，頭蓋内圧，脳内水分子揺動等の変化から算出）や変位変形度（対称体位画像間の変位変形度から算出）を評価した．グラビティMRIによって，脳の恒常性及び組織物性のより詳細な情報が取得可能になった．<br />In this study, to noninvasively monitor the regulation and biomechanics of the brain, and to apply those in medicine, we developed a gravity magnetic resonance imaging (MRI). We assessed the gravity compensation function and the regional deformation of the brain by changing the patient position (eg; upright, supine, and head down tilt; supine and prone; and right and left lateral) using the gravity MRI system. The gravity MRI made it possible to noninvasively obtain more detailed information on the regulation function and biomechanics of the brain.<br />研究課題/領域番号:16K09013, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：「グラビティMRIによる臨床用頭蓋内環境モニタリング法の確立」研究成果報告書 課題番号16K09013（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16K09013/16K09013seika/）を加工して作成
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稲生, 大輔 ; Ino, Daisuke
概要:
金沢大学医薬保健研究域医学系<br />オープンクロマチンは核の中でもゲノムがゆるんだ状態で遺伝情報が読み取られやすくなっている領域であり、細胞の状態や機能を反映していると考えられる。そこで、申請者は”オープンクロマチン領域”を可視化する新
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規タンパク質型プローブ ChrocodiLEの開発を行った。ChrocodiLEを発現する動物 (マウス、線虫、ハエ) の作製も行い、それぞれChrocodiLEを発現する個体を得られた。すなわち、ChrocodiLEは培養細胞のみならず、幅広い組織・個体におけるオープンクロマチン構造を可視化するための有用な新規ツールであると強く考えられる。<br />Owing to the extensive researches, it has been revealed that formation of “open chromatin”, a region where genomic DNA becomes loose and highly-accessible to the gene regulatory elements, is likely to be a key process to achieve the regulated gene expression. Thus, the technologies to study the 3D-organization of open chromatin have been developing. However, compared with the spatial information, the temporal information of open chromatin still remains limited, likely due to the lack of the suitable technology. In this work, we developed a new genetically-encoded fluorescent probe named ChrocodiLE, which enables us to visualize open chromatin dynamics in living cells. We generated ChrocodiLE-expressing animals (mice, nematodes, and flies). We believe that ChrocodiLE-expressing animals will be extremely helpful in studying the dynamics of open chromatin in a variety of cellular processes.<br />研究課題/領域番号:18K15036, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2020-03-31<br />出典：「老化に伴う脳内エピゲノム変化の超解像イメージングを用いた可視化解析」研究成果報告書 課題番号18K15036（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K15036/18K15036seika/)を加工して作成
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玉井, 郁己 ; Tamai, Ikumi
概要:
金沢大学薬学部<br />本研究では、血液脳関門に存在するトランスポーターの分子的・機能的探索と新規評価系の確立を試みた。二年間の研究を通じて、血液中から脳内への栄養物輸送に働く種々のトランスポーターの同定に成功した。まず、乳酸やピルビン酸
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輸送に働くモノカルボン酸トランスポーターMCT1である。二番目はアミノ酸輸送に働くLAT1、LAT2およびその補助因子4F2hcであり、三番目はカルニチントランスポーターとして働くOCTN2である。いずれのトランスポーターも脳内への物質取り込みに働くタイプであり、これらが安息香酸、L-DOPAやアセチルカルニチンなどの薬物の脳内移行にも働くことを示した。また、薬物の中枢移行についてはH1アンタゴニストのエバスチンおよび代謝産物カレバスチン、さらにキノロン系抗菌薬のグレパフロキサンに着目した。その結果、いずれの薬物もP-糖タンパク質による排出により脳内移行性が低く保たれており、中枢性副作用が低いものと推定された。さらにグレパフロキサシンについてはP-糖タンパク以外の排出輸送機構の存在が示唆され、複数の排出輸送系により脳内の恒常性が維持されているものと考えられた。本研究を通じて、新たな評価系として脳毛細血管内皮の不死化細胞RBEC1の樹立を行い、研究成果を得る上で有用な実験系となった。さらに、より生理的機能を維持できると考えられるin viro血液脳関門評価系として、脳毛細血管内皮細胞とアストロサイトの共培養系の導入を行った。共培養により血液脳関門マーカーや密着結合性の向上が見られたが、さらなる改善の必要性を示す結果となった。以上、本研究成果として新たな血液脳関門機能を分子・機構論的に見いだすことに成功するとともに、マススクリーニングに適した評価系の確立を試みた。評価系についてはさらなる改善が必要であるが、見いだされた新規血液脳関門機能は今後の脳内への薬物デリバリーに有用な情報を与えるものとなった。<br />In the present study, we studied membrane transporters equippecd, in the brain capillary endothelial cells that are functional as the blood-brain barrier. Through this study, we found three new transporters that are expressed at the blood-brain barrier.One of those transporters are monocarboxylic acid transporter MGT1, which tworks for uptake and/or efflux organic weak acids such as lactic acid, pyruvic acid and benzoic acid. The second transporter is neutral amino acid transporters LAT1 and LAT2. These two amino acid transporters work for the uptake of amino acids that are relatively hydrdphpbic and large molecules, including leucine, tyrosine and phenylalanine. These are also important for the brain livery of L-DOPA that is effective for perkinsonism. The third transporter is OCTN2that is callsified as the carnitine/organic cation transporter. OCTN2 is a Na^+-dependent carnitine transporter and works for the brain uptake of acetyl-L-carhitirie that is expected to be useful for Aitzhe imer's disease. On the other hand, brain efflux transporters that protect brain from the toxic xenobiotics. As the model drugs, H1-antagonist, ebastine and carebasitine and fluoroquinolone, grepafloxacine, was used in the present study. Generally, fluoroquinolonesand H1 antagonists exhibit adverse effects such as epilepsy and sedative effects, while the drugs studied in the present study do not show such adverse effects. We expected that these drugs might not have enough permeability across the blood-brain barrier, resulting in the insufficient delivery to the brain to cause unfavorable adverse effects. Varipus Kinds of studies on the BBB transport of these drugs demonstrated that there are at least two types of brain efflux transporters, including p-glycoproteih and anion exchange transporter, of which molecular identification remains to be succeeded.All of these studies were performed by using various BBB-transport techniques. Especially, newly developed cell line RBEC1 that were derived from rat brain capillary endothelial cells was useful for the success of the present study. Furthermore, we challenged of the coculture of the endothelial cells and astrocytes in order to mimic the in vivo BBB. Although we partly succeeded to prepare the in vitro BBB model, further improvement will be essential for the efficient and complete model for the evaluation of blood-brain barrier transport.<br />研究課題/領域番号:12557229, 研究期間(年度):2000-2001<br />出典：「血液脳関門の機能的実体解明に基づいた薬物中枢移行性評価法の確立」研究成果報告書 課題番号12557229 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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佐藤, 博 ; Sato, Hiroshi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、特に膜型MMP(MT1-MMP)は組織形態形成および癌の浸潤・転移、炎症性疾患などの病態と密接に関係している。本研究では発現クローニング法によりMT1-MMP活
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性制御因子及び新規基質を同定し、その生理的意義の解明を行った。1)我々はこれまでにMT-MMP阻害因子としてTestican-3のスプライシングバリアントであるN-Tesを同定した(Cancer Res.,61,8896-8902,2001)。今回、Testicanファミリー間の相互作用を発見し、特にグリオーマの浸潤に果たす意義を明らかにした(Cancer Res.,2003,63,3364-3369)。2)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてシンデカン-1を同定しその生理的意義を解明した。シンデカン-1はコラーゲン上での細胞運動を負に制御するが、MT1-MMPによるシンデカン-1の切断はがん細胞の運動性を亢進することを見い出した(J.Biol.Chem.278,40764-40770,2003)。3)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてがん転移抑制因子であるKiSS-1/metastinを同定し、MT-MMPによるMetastin分解はがん細胞の運動性を亢進することを明らかにした(Oncogene,22,4617-4626,2003)。4)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質として細胞外マトリックス成分であるルミカンを同定した。ルミカンは、細胞にがん抑制遺伝子産物のひとつであるp21/Waf-1の発現を誘導するが、MT-MMPによるルミカンの切断はがん細胞の腫瘍原性を亢進することを見い出した。以上のことなどからMT1-MMPはその多機能性によりがん細胞の浸潤・転移のみならず腫瘍原性をも亢進することが明かとなった。<br />研究課題/領域番号:11240203, 研究期間(年度):1999-2003<br />出典：「形態形成過程におけるMT1-MMPの機能発現制御機構の解析」研究成果報告書 課題番号11240203（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11240203/)を加工して作成
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佐藤, 純 ; Sato, Makoto
概要:
金沢大学新学術創成研究機構<br />脳の様々な領域はカラム構造と呼ばれる機能単位から成り、個々のカラムが形成される分子機構は神経科学における重要な研究課題である。しかし、カラム形成のメカニズムはほとんど解明されておらず、またカラムを可視化
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したりカラムを構成する神経細胞特異的に遺伝子操作を行う技術も確立されていない。本研究ではハエ視覚中枢を用いて進化的に保存されたカラム形成の分子機構を明らかにする。平成２９年度はまずカラム形成機構を研究するための遺伝学的ツールや撮影技術の開発を進めるとともに、これらのツールを用いてカラム形成に関与する遺伝子の機能を調べた。カラムを可視化するためのマーカーを探索し、N-cadherin (Ncad), Dscam (Ds), Roughest (Rst), Flamingo (Fmi), Ephrin, Eph, Fas3など多数の抗体がドーナツ状のカラム構造を可視化することを明らかにした。また、このドーナツ構造の一部に投射する神経細胞としてR7, R8, Mi1を見出し、これらがカラム形成の中心的役割を果たすことを示した。これらの神経細胞を消失させたり、細胞種特異的にNcadやDsをノックダウンするとカラム構造に異常が生じることを示した。二光子顕微鏡下で殻を除いた蛹を飼育し、生きた脳内においてカラムが形成する過程を可視化するライブイメージングの技術を確立した。これによって抗体染色に匹敵する解像度でライブイメージングを行うことが可能となった。神経幹細胞から生み出される細胞系譜とカラム構造の対応関係を調べるため、twin spot MARCMの技術を用いたハエ系統を作製し、細胞系譜依存的に軸索の先端が反発し、同じ細胞系譜の神経細胞が異なるカラムに投射する現象を見出した。またこの現象をNcadやDsの変異体において観察するためのハエ系統の作製を推進している。<br />研究課題/領域番号:17H05739, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2019-03-31<br />出典：研究課題「「スクラップ&ビルドによるカラム構造の形成機構」課題番号17H05739（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PUBLICLY-17H05739/）を加工して作成
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