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論文 |
論文
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絹谷, 清剛 ; 若林, 時夫 ; 高橋, 志郎 ; 東福, 要平 ; 利波, 紀久
概要:
金沢大学 医 核医<br />原著論文/症例報告
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論文 |
論文
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坂井, 宣彦 ; Sakai, Norihiko
概要:
金沢大学附属病院血液浄化療法部<br />線維化は臓器障害に対する過度の創傷治癒反応，すなわち細胞外基質沈着と細胞外基質産生能を有する細胞の集積を特徴とする．しかし，これら過度の創傷治癒反応をもたらす分子生物学的基盤は完全には同定されていな
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い．本研究では、これら過度の創傷治癒反応をもたらす分子生物学的基盤として、脂質メディエーターの一つであるリゾフォスファチジン酸(LPA）およびその受容体LPA1シグナルに着目し、上皮間葉連関を介した臓器線維化にはたす意義の解明を試みた。その結果、尿細管上皮細胞でのLPA-LPA1シグナルが線維芽細胞の増殖や分化を誘導することで、腎線維化進展に寄与することを明らかにし、この知見を論文化した。<br />Ｆibrosis is charactereized by the expansion of the fibroblast pool, but the mechanisms driving it remain to be fully clarified. We found that lysophosphatidic acid (LPA) and its receptor (LPA1) signaling drives fibroblast proliferation and activation during the development of renal fibrosis by inducing connective tissue growth factor (CTGF). Unilateral ureteral obstruction (UUO)-induced increases in renal collagen were significantly attenuated in LPA1-deficient mice (LPA1-/-) as compared to LPA1-sufficient mice (LPA+/+), as was the accumulations of fibroblasts. CTGF was detected mainly in tubular epithelial cells, and its levels were suppressed in LPA1-/-. LPA-LPA1 signaling directly induced CTGF expression by primary proximal tubular epithelial cells (PTECs). PTEC-derived CTGF mediated renal fibroblast proliferation and myofibroblast differentiation. These results suggest that targeting LPA-LPA1 signaling could be a therapeutic strategy for renal fibrosis.<br />研究課題/領域番号:26461218, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2017-03-31
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論文 |
論文
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加藤, 将夫 ; Kato, Masao
概要:
本研究はトランスポーターによる薬物の生体膜透過に焦点を当て、排泄過程における薬物間相互作用を試験管レベルから定量的に予測するための分子的基盤の構築を目的とした。モデル薬物として、肝排泄型である新規尿酸生合成阻害薬Y-700のヒトおよびラット
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肝細胞への取り込み機構を解析したところ、Y-700が既知のトランスポーターfamilyであるOATPとは異なる有機アニオン輸送機構によってNa依存的に取り込まれること、その分子機構の一つは胆汁酸トランスポーターNTCPであることを明らかとした。また腎排泄型のモデル薬物として新規ループ利尿薬M17055の腎皮質切片への取込み機構を解析したところ、有機アニオントランスポーターOAT1が少なくとも一部、関与することが示唆された。さらに、腎刷子縁膜トランスポーターであるPEPT2、OCTN1、OCTN2とPDZドメインを有する細胞内タンパク質(PDZK1およびPDZK2)との特異的な相互作用を見出し、PDZK1およびPDZK2が、これらトランスポーターの輸送機能や細胞内局在の制御機構として働くことを見出した。また、細胞内外のH^+勾配を利用してβラクタム系抗生物質等を輸送するペプチドトランスポーターPEPT1と、細胞内外のNa^+勾配を利用してH^+濃度勾配を供給するNa^+/H^+ exchanger(NHE)3に着目し、NHE3共存下においてPEPT1の輸送活性ならびに輸送のpHおよびNa依存性が変化することを明らかとした。以上本研究により、トランスポーター分子群のみならず、トランスポーターと直接結合しうるPDZK1等のアダプタータンパク質、さらにはアダプター分子を介してトランスポーターと相互作用しうるNHE3等の膜タンパク質など、これまで相互作用への関与が知られていなかった多くのタンパク質の、分子基盤としての重要性を提示することができた。<br />Recent progress in molecular biology has revealed predominant roles of many types of xenobiotic transporters in drug secretion into the urine and bile, leading to possible occurrence of drug-drug interaction at the excretion processes. Therefore, it is expected to predict the interaction based on in vitro experimental system. This study aimed to clarify molecular basis for the prediction of drug-drug interaction at the excretion process in liver and kidney. As model drugs that are excreted into the bile and urine, a novel uric acid generation inhibitor Y-700 and a novel diuretic M17055 were used. We have suggested involvement of Na^+-dependent organic anion transport system, other than OATP family, in hepatic uptake of Y-700, part of Y-700 uptake being mediated by bile acid transporter NTCP. We have also clarified important role of OAT1 in renal uptake of M17055. Furthermore, we have identified direct interaction of certain types of transporters, that are expressed on apical membranes in kidney and/or small intestine, with PDZ domain containing proteins PDZK family, implying that such protein-protein interaction may play a role in apical localization of the transporters. Among the PDZ proteins, PDZK1 is colocalized on apical membranes in kidney and small intestine with OCTN2, and can stimulate transport activity of several transporters including OCTN1, OCTN2 and PEPT2. Finally, we have focused on functional modulation of oligopeptide transporter PEPT1 by Na^+/H^+ exchanger (NHE) 3 that can also bind to the PDZ proteins and supply H^+ gradient that can be utilized by PEPT1 for transport activity. NHE3 affects transport activity, Na^+- and H^+- dependence of PEPT1. Thus, this study has proposed a novel concept that adaptor proteins (such as PDZK1) and other membrane proteins (such as NHE3), both having interaction potential with transporters, could be important molecular basis for prediction of drug-drug interaction at excretion processes.<br />研究課題/領域番号:16590108, 研究期間(年度):2004–2005<br />出典：「肝腎トランスポーターを介した薬物間相互作用の分子基盤」研究成果報告書 課題番号16590108 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文 |
論文
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小林, 正和 ; Kobayashi, Masato
概要:
正確な腎排泄機能の測定は臨床上重要であるが，尿細管分泌機序や尿細管上皮細胞集積性が十分に解明されていない．本研究では，近位尿細管分泌量を正確かつ特異的に定量測定可能な核医学画像測定法の開発を目指し，臨床検査で副作用が問題となっている薬物の近
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位尿細管分泌機序と尿細管上皮細胞集積性を解明した．その結果，[99mTc]DMSAの腎皮質集積には尿細管上皮細胞血管側の側底膜に発現しているOAT3が関与していた．また，非イオンヨード造影剤イオパミロンがMATE1とMATE2-Kを介して尿細管管腔側から尿細管上皮細胞内に取り込まれて集積・滞留することで，腎細胞の生存率を低下させたと考えられた．<br />Although accurate measurement of renal excretory function is clinically important, the renal tubular secretion mechanism and tubular epithelial cell accumulation have not been fully elucidated. In this study, we develop a nuclear medicine imaging method that can accurately and specifically measure the amount of proximal tubular secretion, and the mechanism of proximal tubular secretion of drugs whose side effects are a problem in clinical examinations. As a result, OAT3 expressed in the basolateral membrane on the tubular epithelial cell vascular side was involved in the renal cortex accumulation of [99mTc]DMSA. In addition, the non-ionic iodine contrast agent Iopamiron is taken up into renal tubular epithelial cells from the tubular lumen side via MATE1 and MATE2-K, and accumulates and stays there. It has been reducing the survival rate of renal cells.<br />研究課題/領域番号:18K07747, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31<br />出典：「副作用が懸念される薬物の腎尿細管分泌機序の解明と新規腎機能核医学画像測定法の開発」研究成果報告書 課題番号18K07747（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K07747/18K07747seika/）を加工して作成
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論文 |
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和田, 隆志 ; Wada, Takashi
概要:
腎線維化は進行性腎臓病の共通進展経路であり、その機序解明と治療戦略構築は重要な課題である。本研究において、新規の骨髄由来白血球系細胞、fibrocyteに着目し腎線維化における関与を検討した。1)fibrocyteの腎間質線維化機序への関与
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とその治療標的としての可能性:腎線維化におけるfibrocyteの意義をマウス一側尿管結紮モデル(UUO)を用いて検討した。CD45/I型コラーゲン共陽性fibrocyteは皮髄境界領域を中心に浸潤し線維化進展に伴い増加した。CCL21/CCR7阻害にて,CD45/I型コラーゲン二重陽性fibrocyte浸潤の減少とともに間質線維化の改善を認めた。2)各種ヒト腎臓病例におけるfibrocyteの意義:各種腎臓病115例において、fibrocyteは間質を中心に浸潤し、腎機能と負相関、線維化と正相関した。3)腎線維化におけるレニン・アンジオテンシン系(RAS)とfibrocyteの関連:UUOにおいて、浸潤fibrocyte数、腎線維化面積、腎内Co1ImRNA発現はangiotensinII(AII)受容体type2欠損マウス(AT2k/o)において対照マウスに比し高値であり、AT1阻害薬投与でいずれも減少した。骨髄中のfibrocytes数は、AT2k/oにおいて対照に比し高値であり、AT1阻害薬投与投与でいずれも減少した。(まとめ)fibrocyteはCCL21/CCR7シグナリングによる腎浸潤および活性化を介して腎線維化に関与する。さらにRASは骨髄・腎におけるfibrocyte増殖・活性化調節を介して腎線維化に関与することが示唆された。RAS阻害薬の腎はじめ臓器線維化抑制効果の少なくとも一部は、fibrocyteの制御を介している可能性が示された。<br />Fibrocytes are supposed to be a circulating connective tissue cell progenitor that consists of a novel population of peripheral blood cells. This distinct population of blood-borne cells shares markers of leukocytes as well as mesenchymal cells. Accumulating evidence indicates that fibrosis is characteristic of progressive chronic kidney diseases of any etiologies, resulting in kidney failure. We have uncovered that CCR7-positive fibrocytes migrate into the kidney in response to secondary lymphoid tissue chemokine (SLC/CCL21) and contribute to kidney fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction in mice. In addition, the blockade of CCL21/CCR7 signaling by anti-CCL21 antibodies reduced kidney fibrosis, which was confirmed by a decrease in fibrosis in CCR7-null mice with concomitant reduction in macrophage recruitment along with reduced renal transcripts of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2). In addition, angiotensin receptor type 1 /type 2 signaling may contribute to the pathogenesis of renal fibrosis by at least two mechanisms: (1) by regulating the number of fibrocytes in bone marrow, and (2) by direct activation of fibrocytes via these two receptors. These findings suggest that fibrocytes dependent on CCL21/CCR7 signaling pathways and renin-angiotensin system contribute to the pathogenesis of kidney fibrosis, thereby providing that regulating fibrocytes may provide a novel therapeutic benefit for kidney fibrosis.<br />研究課題/領域番号:18590887, 研究期間(年度):2006-2007<br />出典：「骨髄由来細胞を介した新規の腎線維化機序の解析」研究成果報告書 課題番号18590887 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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論文 |
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玉井, 郁巳 ; Tamai, Ikumi
概要:
尿酸調節に働く腎臓の新規トランスポ-タ-ならびに薬物との相互作用を明確にするとともに、解析モデルとしてラットの有用性をラット尿酸トランスポーターの詳細を解析することにより明らかにした。さらにヒトへの展開を目的としたPETプローブの合成ならび
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に腎外排泄経路として消化管の重要性を分子論・速度論的に明確にした。本成果は今後の尿酸変動機構の解析並びに高尿酸血症との治療薬の探索・評価に有用である。<br />Transporter molecule that control renal handling of uric acid and effect of uricosuric-and anti-uricosuric drugs were analyzed using in vitro and in vivo model. OAT2 was newly found as the uric acid transporter in kidney. As the animal model, uric transporters expressed in rats were characterized and found to be useful as the model of uric acid disposition. In addition, as the extra-renal elimination pathways of uric acid, intestinal secretion was found to be very important and the BCRP transporter was found to be responsible for that process. Furthermore, for in vivo analysis in human, the method for the synthesis of PET probe of uric acid was succeeded. It was preliminarily applied in PET analysis in rats. All these studies related to the mechanism and evaluation method of uric acid disposition is useful for future development of drugs that can control serum uric acid level and physiological and pathological significance of uric acid.<br />研究課題/領域番号:21390044, 研究期間(年度):2009-2011
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論文 |
論文
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佐藤, 博 ; Sato, Hiroshi
概要:
金沢大学がん進展制御研究所<br />マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、特に膜型MMP(MT1-MMP)は組織形態形成および癌の浸潤・転移、炎症性疾患などの病態と密接に関係している。本研究では発現クローニング法によりMT1-MMP活
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性制御因子及び新規基質を同定し、その生理的意義の解明を行った。1)我々はこれまでにMT-MMP阻害因子としてTestican-3のスプライシングバリアントであるN-Tesを同定した(Cancer Res.,61,8896-8902,2001)。今回、Testicanファミリー間の相互作用を発見し、特にグリオーマの浸潤に果たす意義を明らかにした(Cancer Res.,2003,63,3364-3369)。2)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてシンデカン-1を同定しその生理的意義を解明した。シンデカン-1はコラーゲン上での細胞運動を負に制御するが、MT1-MMPによるシンデカン-1の切断はがん細胞の運動性を亢進することを見い出した(J.Biol.Chem.278,40764-40770,2003)。3)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてがん転移抑制因子であるKiSS-1/metastinを同定し、MT-MMPによるMetastin分解はがん細胞の運動性を亢進することを明らかにした(Oncogene,22,4617-4626,2003)。4)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質として細胞外マトリックス成分であるルミカンを同定した。ルミカンは、細胞にがん抑制遺伝子産物のひとつであるp21/Waf-1の発現を誘導するが、MT-MMPによるルミカンの切断はがん細胞の腫瘍原性を亢進することを見い出した。以上のことなどからMT1-MMPはその多機能性によりがん細胞の浸潤・転移のみならず腫瘍原性をも亢進することが明かとなった。<br />研究課題/領域番号:11240203, 研究期間(年度):1999-2003<br />出典：「形態形成過程におけるMT1-MMPの機能発現制御機構の解析」研究成果報告書 課題番号11240203（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11240203/)を加工して作成
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