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中西, 義信 ; Nakanishi, Yoshinobu
概要:
多細胞生物に現れる不要自己細胞は、アポトーシスなどの変性により被貪食能を獲得して排除される。この現象は広く生体恒常性維持に寄与することから、名称を「プログラム細胞貪食」とし、ショウジョウバエを使って仕組みと意義の解明に取り組んだ。まず、アポ
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トーシス細胞の貪食を誘導するシグナル伝達経路として進化的に保存される二つの経路を同定した。次に、アポトーシス細胞を貪食した食細胞では貪食受容体が増えて食活性が亢進することを示し、これを"食細胞がその後に出会う不要自己細胞の排除を確実にするための食細胞プライミング機構"と解釈した。最後に、プログラム細胞貪食がウイルス感染症と発癌の軽減に寄与することを示した。<br />Unwanted own cells that emerge in multicellular organisms undergo structural changes, through apoptosis for example, and are eliminated by phagocytosis. This phenomenon contributes to the maintenance of tissue homeostasis. We named this phenomenon as ‘Programmed Phagocytosis’ and intended to clarify its mechanisms and consequences using Drosophila melanogaster as an animal model.We first showed the existence of two signaling pathways for the induction of phagocytosis of apoptotic cells. Then, we found that phagocytes increase their phagocytic activity through enhanced expression of engulfment receptors upon the engulfment of apoptotic cells, and interpreted this event as 'Phagocyte Priming' to ensure the elimination of unwanted cells that phagocytes encounter thereafter. Finally, we showed that programmed phagocytosis lessens the pathology of viral diseases and cancer.<br />研究課題/領域番号:16H04762, 研究期間(年度):2016-04-01 - 2019-03-31<br />出典：「プログラム細胞貪食による不要自己細胞除去の仕組みと意義」研究成果報告書 課題番号16H04762（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16H04762/16H04762seika/）を加工して作成
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鷲山, 幸信 ; Washiyama, Kohshin
概要:
福島県立医科大学 / 金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />半減期7.2時間のα放射体211Atは核医学において、がん治療への応用が期待されるアイソトープの一つであるが、その利用は製造拠点に限られてきた。本研究では遠隔地での211Atを
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用いた研究を支援するための211Rn/211Atジェネレータを作成し、さらに炭素鎖数の多いアルカン類を用いた溶媒抽出系を採用することで、溶媒温度によるジェネレータの制御の可能性を検討した。検討の結果、炭素数の多いアルカンを冷却し固体化することにより211Rnを溶媒中に保持できることが示された。<br />Although an alpha emitter astatine-211 is the most promising radionuclide for treatment of cancer, its short half-life limited the use of it only at nearby hospitals. Here we produced 211Rn/211At generator using solvent extraction method, which enables to deliver 211At more distant site from production facilities. Moreover, we evaluated the retention of 211Rn in an organic solvent, or hydrocarbon by changing the temperature to change the phase of each hydrocarbon solvent.211Rn was produced by 209Bi(7Li, 5n)211Rn reaction at the JAEA-Tokai tandem accelerator. 211Rn was extracted by solvent extraction using decane, dodecane, tetradecane, hexadecane as organic solvents. These hydrocarbons were kept at a constant temperature (0 and 20 degrees), and the amount of 211 Rn was periodically measured. As a result, 211Rn was released from all the hydrocarbons at 20 degree, but in the case of hexadecane at 0 degree, 80 to 90% of 211Rn was retained for 10 hours.<br />研究課題/領域番号:26461848, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2018-03-31
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鷲山, 幸信 ; Washiyama, Kohshin
概要:
内用療法に利用可能なα放射体の中で、半減期7.2時間の211Atは最も臨床応用が期待されている。しかし半減期が短いためその利用は大型サイクロトロン施設近辺に制限されている。本研究では、211Atの広範囲における国内実用化を目指し、有機溶媒抽
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出系を用いた211Rn/211Atジェネレータの製造を行った。核反応で製造した211Rnをターゲットから分離して有機溶媒中に捕集し、次に211Rnから成長する211Atを水溶液およびメタノール中に回収した。標的内に製造された211Rnは82%を有機相へ抽出することができ、また、211Rnから生成した211Atのメタノール溶媒への回収率は98%であった。<br />Although an alpha emitter astatine-211 is the most promising raddionuclide for treatment of cancer, its short half-life limited the use of it only at nearby hospitals. Here we produced 211Rn/211At generator using solvent extraction method, which enables to deliver 211At more distant site from product facilities.211Rn was prodcued by 209Bi(7Li, 5n)211Rn reaction at the JAEA-Tokai tandem accelerator. The irradiated target was dissolved in dilute nitric acid and 211Rn was extracted by solvent extraction using dodecane as a organic solvent. The dodecane was stand for 12 hours to generate 211At, then 211At was back extracted using methanol. It was found that exraction rate of 211Rn into dodecane was 82% while target material and other by-product radionuclides were hardly extracted. The recovery yield of 211At form dodecane to methanol was 98%.These results showed that 211Rn/211At generator using solvent extraction system is easy to handle and will be feasible product.<br />研究課題/領域番号:23689056, 研究期間(年度):2011-04-01 - 2014-03-31
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鷲山, 幸信 ; Washiyama, Kohshin
概要:
福島県立医科大学 / 金沢大学医薬保健研究域保健学系<br />211Atは核医学治療への応用が期待されるα放射体の一つであるが、半減期が短いためその利用は製造拠点に限られている。本研究では遠隔地での211Atを用いた研究を支援するための2
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11Rn/211Atジェネレータ作成のために、米国アルゴンヌ国立研究所および、211Atの臨床経験のある米国デューク大学との共同研究として211Rnの製造実験と高放射能の211Atを用いた有機溶媒の放射線分解に関する影響を評価した。検討の結果、タンデム型加速器ATLASでの211Rnの製造を確認した。また硝酸溶液から有機溶媒へ高放射能の211Atを抽出する場合、放射線分解に起因する現象は見られなかった。<br />211At is one of the α-emitters expected to be applied to radionuclide therapy in a field of nuclear medicine, but its use is limited to manufacturing sites because of its short half-life. In this study, 211Rn was manufactured in collaboration with Argonne National Laboratory and Duke University in the United States, which has clinical experience with 211At, in order to create a 211Rn/211At generator to support studies using 211At in remote areas. Under the collaboration work, we tried to manufacture the 211Rn by using 6Li beam of the tandem accelerator ATLAS. And we also evaluated the effects of the radiolysis in organic solvents using high activity 211At. As a result, we confirmed the production of 211Rn at Argone National Laboratory. Moreover, when extracting highly radioactive 211At from nitric acid solution to organic solvent, no phenomenon due to radiolysis was observed.<br />研究課題/領域番号:15KK0301, 研究期間(年度):2016 – 2019<br />出典：「物質の三態を制御したRn/Atジェネレータの開発とα線内用療法への展開 (国際共同研究強化)」研究成果報告書 課題番号15KK0301（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-15KK0301/15KK0301seika/)を加工して作成
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白坂, 善之 ; Shirasaka, Yosyiyuki
概要:
金沢大学医薬保健研究域薬学系<br />ラットを用いた検討により、薬物の消化管吸収にP-gpおよびOATPが関与している可能性が示され、それらの影響に消化管部位差が存在することが示唆された。また、OATP2B1上には特徴の異なる複数の基質結
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合部位が存在することが示唆された。一方、CYP3A代謝評価ではCYP3A4のみならずCYP3A5を考慮することの重要性が、CYP2C19を介した薬物間相互作用評価では代謝物の影響を考慮することの重要性が示された。本研究成果によって、より高精度な薬物吸収性評価法を提唱するために、トランスポーター活性、代謝酵素活性ならびにそれらの消化管部位差や結合サイトなどの情報を組み込むことの重要性が示された。<br />In the present study, we aimed to clarify the site-specific contribution of transporters and metabolic enzymes to the intestinal drug absorption. The rat in situ studies with talinolol and colchicine demonstrated site-specific drug absorption presumably due to differential expression and function of OATP and P-gp. Further analysis revealed presence of multiple binding sites on OATP2B1 with different affinity for drugs. Meanwhile, microsomal studies demonstrated that CYP3A5 genotype and expression level have a significant impact on inhibitory potency for CYP3A-catalyzed drug metabolism, but that the magnitude of its effect is inhibitor-substrate pair specific. The results of the study focusing on CYP2C19 show that, although metabolites contribute to in vivo DDIs, their relative abundance in circulation does not predict their contribution to in vivo DDI risk. These findings revealed involvement of influx/efflux transporters and metabolic enzymes in the intestinal drug absorption process.<br />研究課題/領域番号:23590175, 研究期間(年度):2011 – 2013
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高野, 秀一 ; Takano, Shuichi
概要:
金沢大学理工研究域<br />1 シャペロン関連因子CHIPの大量発現による、線虫の加齢に伴う運動能力低下の抑制当該研究の目的である老衰の回避のため、シャペロンhsp70に関連する因子であるCHIPを老化実験モデルである線虫C.elegan
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sの筋肉で特異的に発現するベクターを導入した。その結果、成虫になった時点を100%として、対照実験の線虫の運動能力は4日目で約66%まで低下した一方で、CHIPを導入したものは、80〜91%の運動能力を維持した。8日目では、対照32%、CHIP導入51〜67%であった。同様の効果は、長寿変異体daf-2でも確認できた。以上より、CHIPは線虫に対して抗老衰の効果を示すことが明らかになった。本研究の目的である老衰の「回避」までは至らなかったが、「抑制」効果を持つ因子の同定に成功した。2 ミトコンドリアHSP70と老衰の関連老衰の原因として考えられているミトコンドリア機能の低下に、ミトコンドリアHSP70が関与しているかどうか、線虫のミトコンドリアHSP70であるHSP70FのRNAiで強制的に発現抑制させた。成虫からHSP70Fの発現を低下させたところ、RNAi処理後4日目で運動能力は対照に対して約20%減少した。同様の効果は、長寿変異体daf-2でも確認された。さらに、HSP70Fの発現は線虫が加齢するとともに低下することも本研究で明らかになった。よって、加齢とともに自然に起こるHSF70F低下を防ぐことが、少なくとも線虫の老衰回避への可能性につながるという結論に至った。以上、本研究により老衰を回避する可能性を持つ因子として線虫のCHIPおよびHSP70Fを見いだした。<br />研究課題/領域番号:16790048, 研究期間(年度):2004 – 2005<br />出典：「老衰の回避は可能か?」研究成果報告書 課題番号16790048（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16790048/)を加工して作成
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