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吉川, 弘明 ; Yoshikawa, Hiroaki
概要:
重症筋無力症(myasthenia gravis, MG)は、神経筋接合部シナプス後膜上のアセチルコリン受容体(acetylcholine receptor, AChR)に対する自己免疫疾患であると考えられてきた。MGの臨床的特徴の一つとし
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て、胸腺異常を高率に合併することがあげられる。約90%のMG患者で胸腺の異常があり、その約80%が胸腺過形成、20%が胸腺腫である。胸腺腫合併MGは非合併MGと異なり、難治性(ステロイドの減量が難しい)であることが知られている。我々は、胸腺腫合併MGの免疫学的異常を明らかにするために、血清中のAChR抗体、サイトカインならびに抗サイトカイン抗体を測定した。AChR抗体の測定は免疫沈降法、サイトカインの測定にはELISA、そしてサイトカイン抗体の測定には我々が開発したELISA変法を用いた。その結果、Interleukin(IL)-12 p70抗体はMG合併の有無にかかわらず胸腺腫合併例で上昇していた。しかし、IL-12 p40ならびにIL-12 p40抗体は胸腺腫合併MG例のみで上昇していることがわかった。さらに、我々は興奮収縮連関(E-C coupling)に関連するリアノジン受容体(ryanodine receptor, RyR)に対する自己抗体測定系も新規に開発した。この方法は合成ペプチドではなく全リアノジン受容体タンパクに対する抗体を測定できるもので、感度・特異度共にこれまでの測定系に比べて優れていることが証明された。この方法を用いてMG患者血清をスクリーニングすることにより、MGは単にAChR抗体により、神経筋接合部のシナプス伝達障害が起こる病気ではなく、その一部(胸腺腫合併例)はさらにE-C couplingを同時に障害することにより骨格筋め収縮をも障害する疾患である可能性が高くなった。すなわち、MGの筋力低下、易疲労性は神経筋伝達障害のみならず筋収縮の障害が関与している可能性が示された。<br />Myasthenia gravis (MG) is thought to be a disorder targeting at the acetylcholine receptor (AChR) on postsynaptic membrane of neuromuscular junction (NMJ). One of clinical characteristics of MG is high prevalence of thymic abnormality as high as 90% of patients. About 80% of patients have thymic follicular hyperplasia and 20% have thymoma. The patients with thymoma are refractory to therapy, i.e., they need to receive high amount of steroid for treatment. We measured AChR antibody, cytokines and antibodies against cytokines for studying the autoimmunity of MG patients with thymoma. For measurement of AChR antibodies, we used immunoprecipitation method. For measurement of cytokines, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was applied. For measurement of antibodies against cytokines, the modified ELISA was utilized. As a result, antibodies against interleukin (IL)-12 p70 were high in patients with thymoma with or without MG. IL-12 p40 and anti-IL-12 p40 antibodies elevated in sera from MG patients with thymoma. Additionally, we developed assay system for detecting antibodies against ryanodine receptor (RyR) that have a role in excitation-contraction (E-C) coupling of skeletal muscle. The method use whole protein of RyR instead to synthetic peptide, and is more sensitive and specific than ELISA system using synthetic peptide. Using detection system for RyR antibodies, we found that a group of MG patients with thymoma have autoantibodies against both AChR and RyR. Therefore, the pathological targets of MG patients with thymoma are synaptic transmission (AChR) and E-C coupling (RyR).<br />研究課題/領域番号:16590818, 研究期間(年度):2004-2006<br />出典：「重症筋無力症自己抗体と免疫抑制薬が筋細胞遺伝子発現に及ぼす影響に関する研究」研究成果報告書 課題番号16590818 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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吉川, 弘明 ; Yoshikawa, Hiroaki
概要:
1.T細胞特異的免疫抑制剤であるFK506が、アセチルコリン受容体αサブユニット残基番号125-147に相当する合成ペプチド(Hα125-147)で免役して作成したラット実験的重症筋無力症モデル(EAMG)の発症を抑制することがわかった。2
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.多くの重症筋無力症(MG)患者において胸腺は、骨格筋抗原に特異的な免疫細胞の貯蔵器として重要な意味を持っているが、胸腺以外の臓器にも免疫細胞の存在部位を求めなければならない。3.ヒト骨格筋のニコチン性アセチルコリン受容体αサブユニットの一部分である125-147のペプチド(Hα125-147)は、これで免疫したルイスラットのリンパ節T細胞を刺激し、自己抗体を産生させ、EAMGとしての電気生理学的所見を引き起こす。この研究の目的は、このペプチドの中からヘルパーT細胞を活性化させて疾患を誘導する最小のエピトープを見つけ出し、その修飾を試みることである。我々は、Hα129-145が最小のエピトープであることを明らかにした。このペプチドの137番のフェニルアラニンをアラニンで置換したアナログペプチドは、ナイーブペプチドと同様にMHC class IIに結合するがT細胞を活性化させることができない。そのため、T細胞受容体のアンタゴニストと考えられ、治療手段として使える可能性がある。4.重症筋無力症患者の胸腺細胞を重症複合免疫不全(SCID)マウスの腹腔内に注入したところ、マウス体内でヒトIgGならびにIgMが産生された。このマウスから、胸腺細胞を回収することが可能であった。SCIDマウスの体内で機能を持ったヒトT細胞とB細胞が長期間生存することが可能であった。5.重症筋無力症患者の末梢血単核球は、骨髄細胞、胸腺細胞と比べてもっとも効率的に坑アセチルコリン受容体抗体を産生し、これは病期が2ヶ月以内と短い患者においても同様であった。末梢血単核球の抗体産生能のモニターは重症筋無力症の疾患活動性の評価に有用であると思われた。<br />1. T cell-specific immunosuppressive agent ; FK506 prevents induction of rat experimental autoimmune myasthenia gravis (EAMG) evoked by immunizing T cells against the synthetic peptide which corresponds to human acetylcholine receptor (AChR) α-subunit residues 125-147 (Hα125-147).2. The thymus in a majority of patients with acquired myasthenia gravis (MG) is the principal but not the sole reservoir of immunocytes that specifically react with muscle antigens.3. The α-subunit segment 125-147 (Nα125-147) of the nicotinic acetylcholine receptor of human skeletal muscle (AChR) is stimulatory for lymph node T cells of immunized Lewis rats, and induces autoantibody production and clinical and electrophysiological signs of EAMG.The goal of this study was to identify and modify in this autoantigen the minimal epitope (s) necessary for helper T cell activation and disease induction. We identified Hα129-145 as a minimum epitope. The analog peptide with alanine substituted for phenylalanine 137 may have therapeutic potential because it is equivalent to the native peptide in its binding to MHC class II, but fails to stimulate a T cell proliferative response, and is therefore a candidate T cell receptor antagonist.4. Thymocytes form MG patients were transferred into the peritoneal cavities of severe combined immunodeficiency (SCID) mice, which caused the mice to produce human IgG and IgM.The injected thymocytes were then recovered from the peritoneal cavities of MG-SCID mice. The functional human T and B cells survived in the SCID mice for a long period.5. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from MG patients is the most efficient site at producing AChRAb amongst thymocytes, bone marrow (BM) cells and PBMC, even in patients of short duration (equal to, or less than, 2 months). Monitoring AChRAb secretion by PBMC is useful to estimate the autoimmune activity of MG.<br />研究課題/領域番号:09670647, 研究期間(年度):1997-2000<br />出典：「重症筋無力症における自己抗体産生調節機構とその修飾に関する研究」研究成果報告書 課題番号09670647(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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