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論文 |
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中沼, 安二 ; 原田, 憲一 ; 木村, 康 ; 佐藤, 保則 ; 佐々木, 素子 ; 池田, 博子
概要:
肝内結石症に合併する肝内胆管癌の実態と発癌機序を病理学的に検討した. 肝内結石症の全国調査で, 約5.5％の症例で胆管癌の合併をみる. また, 長期経過観察で, 肝内結石症の約7％は肝内胆管癌を合併し, 肝内結石症は肝内胆管癌のハイリスク疾
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患の1つである. その発癌過程で, 平坦型と乳頭型の2種類の前癌病変, 早期癌病変が知られている. 平坦型異型病変は顕微鏡レベルで同定され, 胆管上皮層内異型病変(biliary intraepithelial neoplasm：BilIN)と呼ばれ, その異型度により3段階に分類出来る. 乳頭型異型病変は, 胆管内乳頭状腫瘍(intraductal papillary neoplasm of bile duct：IPNB)と呼ばれ, その異型度により2種類に分類され, IPNB1は境界病変あるいは良性病変であり, IPNB2はin situ癌である. この多段階発癌に関連して, 遺伝子, 分子異常が指摘されている. これら前癌病変, 早期病変の理解と把握は, 肝内結石症に合併する肝内胆管癌の早期診断, 早期治療に重要である.
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論文 |
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中沼, 安二 ; Nakanuma, Yasuni
概要:
肝線維嚢胞症に属する代表的疾患として,カロリ病ならびに先天性肝線維症(congenital hepatic fibrosis, CHF)がある。本研究では,新たに発見された肝線維嚢胞症を発現するラット(polycystic kidney r
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at ; PCKrat)を実験動物として用い,同ラットの肝線維嚢胞症の特徴や成立機序に関する検討を行い,ヒト・カロリ病ならびにCHFの病因,病態の解明を試みた。得られた成果を以下に要約する。 1.病理組織学的に,PCKラットにおける肝内胆管の拡張は多発性,分節状の嚢状拡張であり,CHFを伴うヒト・カロリ病に極めて類似していることから,PCKラットは同疾患の有用なモデル動物となりうると考えられた。 2.PCKラットでは,拡張した肝内胆管の基底膜において,主要な基底膜構成蛋白であるラミニン,IV型コラーゲンの断裂や消失が認められた。CHF/カロリ病でも同様の変化がみられ,基底膜構成蛋白の異常が胆管拡張の発生・進行に関与している可能性が考えられた。 3.CHF/カロリ病における,肝線維化に関与するCTGFやTGF-βの発現様式・動態は,対照疾患群(慢性肝炎,アルコール性肝疾患等)とは異なっており,CHF/カロリ病にみる肝線維化は,慢性肝炎等とは成立機序が異なることが示唆された。 4.PCKラットや培養肝内胆管上反細胞は,対照ラットと比較して著明な増殖活性亢進を示した。cDNAマイクロアレイ法による検討では,PCKラットの培養胆管細胞で,細胞増殖やアポトーシスに関連する因子(MEK5,TGF-β3,bFGF等)の遺伝子発現の亢進がみられた。また,PCKラットの培養胆管細胞はEGFに対して過剰な増殖反応を示し,EGF受容体阻害剤の投与は過剰な培養胆管細胞の増殖を有意に抑制した。 以上,CHFを伴うヒト・カロリ病のモデル動物とみなしうるPCKラットでは,基底膜構成蛋白の異常,あるいは遺伝子レベルでの細胞増殖制御の不調和があり,それらによる肝内胆管上皮細胞の異常増殖が肝内胆管拡張の発生に関与している可能性が示された。これら一連の成果は,ヒト・カロリ病ならびにCHFの病因,病態の解明に繋がるものであると考える。<br />Carolis disease and congenital hepatic fibrosis(CHF) belong to hepatic fibropolycystic disease. In this study, we used a novel polycystic kidney(PCK) rat, which spontaneously develops hepatic cysts, and characterized the hepatobiliary lesions.1)The cystic changes of the liver of the PCK rats were found to be multiple segmental and saccular dilatations of the intrahepatic biliary tree. These features were very similar to those of Caroli's disease and CHF, demonstrating that the PCK rat could be a promising animal model of Caroli's disease with CHF.2)In the basement membrane of the dilated intrahepatic bile ducts of PCK rats, the expression of extracellular matrix components such as laminin and type IV collangen were reduced or diminished, and the same phenomena were observed In the liver of patients with CHF and Caroli's disease. Abnormal interactions between bile duct epithelia and surrounding basement membrane may play an important role in the hepatobiliary abnormalities of CHF and Caroli's disease as well as the PCK rats.3)The expression pattern of fibrogenic factors such as CTGF and TGF-β in the patient liver of CHF and Caroli's disease was different from those of the chronic hepatitis and alcoholic liver disease, suggesting that different mechanism of hepatic fibrosis exists in these disease.4)The cultured intrahepatic biliary epithelial cells(BECs) of the PCK rats were established. Proliferative activity of the cultured BECs of PCK rats were higher than those of the control rats. cDNA microarray analysis showed overexpression of the genes associated with cell proliferation and apoptosis such as MEK5, TGF-β3 and bFGF. The BECs of PCK rats were shown to be hyperresponsive to EGF, and EGF receptor tyrosine kinase inhibitor significantly inhibited abnormal growth of BECs of the PCK rats.The data obtained here provide insights into the pathogenesis of CHF and Caroli's disease.<br />研究課題/領域番号:12470044, 研究期間(年度):2000–2002<br />出典：「先天性肝線維症+カロリ病の病理学的,分子生物学的検討: 動物モデルとの比較を中心に」研究成果報告書 課題番号12470044 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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